1INTRODUKSJON TIL CD98

CD98 ER et multifunksjonelt glykoproteinprotein bestående av en tung kjede og flere lette kjeder. CD98 har vært involvert i en rekke biologiske funksjoner som cellefusjon, differensiering, proliferasjon, adhesjon og migrasjon . DENNE store funksjonsfordelingen skyldes MULIGHETEN TIL CD98 lettkjedefunksjon for aminosyretransport og tungkjede til å fungere som en ‘molekylær tilrettelegger’ for aktivering av integrin β 1 og β3 signalering, hvor undertrykkelse AV CD98 førte til nedsatt integrin β1 og β3 signalering . Det cytoplasmatiske domenet Og transmembrane domenene Til CD98hc er nødvendige for integrininteraksjon, mens ektodomain er nødvendig for aminosyretransport med lyskjeden . Overekspresjon AV CD98 endrer overflatefordelingen av integrin β 1 og viser økt FAK-OG PI3K-aktivitet . Interessant nok viste knockout AV CD98 at CD98 ikke var nødvendig for integrinuttrykk, affinitet og adhesjon; forstyrrelser forårsaket imidlertid feil i cellespredning og cellemigrasjon som demonstrerte AT CD98 er nødvendig for effektiv integrin β1-signalering . CD98 ble funnet å interagere MED CD147 for å indusere integrin β 1-funksjon for å fremme ciklosporin B-indusert celleadhesjon og P44 / p42 MAPK-aktivering etter PI3K-aktivering . SELV OM CD98 har blitt studert i en rekke biologiske prosesser, HAR CD98S rolle i leversykdom ikke blitt grundig studert. Her vil vi diskutere litteraturen knyttet TIL involvering OG potensiell involvering AV CD98 i leversykdom.

2CD98 immunohistostaining

en lever vev array (LV1201) ble kjøpt OG IHC farging tjenesten ble forespurt FRA US Biomax inc (Rockville, MD, USA). IHC-farging ble utført med en AUTOMATISK IHC-flekker (Ventana) ved Bruk Av CD98ab (Santa Cruz, Ref # sc-9160). Vevsprøver ble oppnådd som definert av selskapets erklæring om prøveinnsamling.

3CD98 rolle i ikke-alkoholisk leversykdom

Fettleversykdom kan kategoriseres i to grupper: Alkoholisk Fettleversykdom (afld) og NAFLD som er definert av steatose som følge av overforbruk av alkohol og fettstoffer. NAFLD er vanligvis en asymptomatisk sykdom og er ofte reversibel av livsstilsendringer. NALFD har fått oppmerksomhet på grunn av effekter av den langsiktige patogenesen av sykdommen der ukontrollert betennelse og oksidativ skade kan føre til progresjon til mer alvorlige leversykdommer som fibrose, cirrhose og HCC .

i alle tallene som presenteres i denne gjennomgangen, leverprøver har blitt farget av immunhistokjemi OG CD98 vises brun på bildene. Prøver ble deretter counterstained med hematoksylin. Pasienter med friske lever (Fig. 1) utvise basale NIVÅER AV CD98 uttrykk sammenlignet med pasienter med fatty degenerasjon som viser oppregulering AV CD98 (Fig . 2). EN METODE FOR CD98 involvering kan stamme fra galectin-3. Galektin-3 har vist seg å gjenkjenne overflateglykoproteinreseptorer som CD98 for å indusere CD98-aktivering . Knockout-eksperimenter med galektin-3 har foreslått 3 mekanismer som en konsekvens av UTVIKLINGEN AV NAFLD: økt reseptor for avanserte glykasjonsendeprodukter (RASERI) som fremmer inflammatoriske veier, akkumulering av avanserte glykasjonsendeprodukter (ALDER) og økt ekspresjon av peroksisomproliferatoraktivert reseptor γ (PPAR γ)

nylig har vårt laboratorium publisert en artikkel som viser AT CD98 kan fungere som en nøkkelaktør / induktor I NAFLD . Vår studie viste at downregulating CD98 uttrykk VIA CD98 siRNA-lastet nanopartikler redusert betennelse og steatose i leveren. I tillegg ble fibrotiske markører tilsynelatende dempet. SAMLET SETT KAN CD98 representere et viktig terapeutisk mål for å forhindre overgangen AV NAFLD til de alvorlige leversykdommene. Vår studie var den første dokumentert for å vise AT CD98 er involvert I NAFLD.

4cd98 rolle i ikke-alkoholisk steatohepatitt

Ikke-Alkoholisk steatohepatitt (NASH) er karakterisert som en tilstand hvor leveren har lobulær betennelse i tillegg til steatose og er gruppert sammen med kronisk aktiv hepatitt . NASH er vanligvis asymptomatisk og er ofte diagnostisert hos pasienter med metabolsk syndrom. CD98 ble funnet å være overuttrykt i levervev hos pasienter som lider av kronisk aktiv hepatitt (Fig. 3). DET er imidlertid ikke rapportert om DIREKTE involvering AV CD98. EN mulig kobling FOR CD98 til utviklingen AV NAFLD TIL NASH kan være relatert til sin rolle For t-celleaktivering. Den nåværende 2-hitmodellen FOR NAFLD-patogenesen forbinder steatose som den første hiten, deretter påfølgende betennelse og oksidasjonsskader for det andre treffet der T-celler spiller en rolle . T – celleaktivering under fedme ser ut til å spille en kritisk rolle i oppregulerende inflammatoriske cytokiner, adiponektin og lipogene enzym mRNA nivåer i milt og lever . I denne studien forbedret knockout og nedregulering AV CD28 tilsynelatende leversteatose og reduserte mRNA nivåer AV CD98. Det er rapportert at interferon γ (Inf-γ) er oppregulert i NASH . Inf-γ er vist å indusere ekspresjon av epitelial CD98 som muligens kan forklare de observerte uttrykksnivåene . DERMED KAN CD98 oppregulering I NAFLD fremme progresjonen til NASH via en lignende mekanisme.

Galectin-3 knockout mus forhindret utviklingen AV NASH ved nedregulering AV CD36 involvert i fettsyretranslokasjon og fjerning AV ALE / ALDER (avansert lioksidasjonsendeprodukt/avansert glykasjonsendeprodukt) akkumulering i leveren som er involvert i betennelse . Tilsvarende ble det vist at bruk av en hemmer av galektin-3, GR-MD-02, forhindret fettakkumulering, betennelse og fibrose i musemodeller AV NASH på grunn av redusert CD36 og ALE / ALDERUTTRYKK . Aktivering AV CD98 av galektin-3 kan skape en tilbakemeldingssløyfe FOR PI3K-aktiveringen som igjen produserer IL4 som stimulerer galektin – 3 som vil gi opphav til makrofagaktivering som er involvert i sykdomspatologi . Det er mulig for de okte CD98-uttrykksnivaene kan stimulere galektin-3 for NASH-progresjon.

5cd98 rolle i leverfibrose og cirrhose

leverfibrose er en tilstand der det er en overdreven akkumulering av de ekstracellulære matriksproteinene som kan føre til utvikling av fibrøst arrvev. Fibrose i leveren kan utvikle seg hos pasienter med ENTEN NAFLD eller NASH om enn i en annen grad . CD98 uttrykksnivåer kan tjene som proinflammatorisk mediator for vedvarende skade. Integrin avß1 ble rapportert å binde TGFß for latent tgfß aktivering i vevsfibrose . Fibrotisk progresjon i leveren kan knyttes til aktivering av integrin avß 1 VIA CD98. CD98S rolle i t-celleaktivering der TGFß aktivering også kan spille en profibrotisk rolle . Over proliferasjon av hepatiske stellatceller har vært knyttet til fibrogenese . DET er mulig AT CD98-nivåene kan spille en rolle i å øke proliferasjonen av hepatiske stellatceller via integrinaktivering. Den eneste direkte koblingen er vår rapport som viste at fibrotiske markører på leveren tilsynelatende ble dempet ved å nedregulere CD98.Levercirrhose er en tilstand der det er leverdysfunksjon på grunn av akkumulering av leverskade, ofte målt ved overflødig arrdannelse. TILSVARENDE BLE CD98 oppregulering observert i pasientens levervev med cirrhose (Fig. 4). SOM NASH og leverfibrose er lite kjent om DIREKTE involvering AV CD98 i cirrhosis. Galektin-3 kan påvises hos pasienter med cirrhose som støtter at galektin-3 kan spille en rolle i patogenesen AV NAFLD til mer ekstreme leversykdommer . CD98 aktivering gjennom galectin-3 kan være en mulig kobling.

6CD98 rolle i hepatocellulært karsinom CD98 tung kjede har blitt studert for å være en sentral aktør i tumorigenese på grunn av sin rolle i å aktivere integrin signalering for å fremme tumorprogresjon via angiogenese, invasivitet og proliferasjon i tillegg til å fremme malign transformasjon av celler . I produktive endotelceller BLE CD98 funnet å være overuttrykt og rettet Mot CD98hc førte til redusert EC-assistert tumorvekst og angiogenese . Silencing Av CD98hc reduserte også malign oppførsel og tumorvekst i nyrecellekreft via tap av nedstrøms signalering på grunn av tap AV fak fosforylering . Kryssbinding AV CD98 ble rapportert å øke overflateuttrykket og klyngen av integrin β 1 samt øke integrin-lignende signalering . CD98 ble ytterligere involvert i tumorigenese via økt PI3K-aktivitet fra nedstrøms fak-fosforylering FRA CD98-integrin-signalering . CD98hc-CD147 komplekser presentere dårlig overlevelsesevne i ikke-små lungekreftpasienter og slå ned i celler føre til redusert Akt aktivitet . CD98hc demper svekket tumorigenisitet Av HeLa-celler via defekter i galektin-3, β-catenin og integrin-signalering .CD98 lette kjeder har også vært involvert i tumorvekst via aktivering av mTOR og gi essensielle aminosyrer tor svulsten . Aktivt LAT1-uttrykk har vært assosiert med overgangscellekarsinomprogresjon i øvre urinveier og malignt pleuralt mesotheliom . Overekspresjon AV LAT1 ble også observert i primære og metastatiske områder av humane neoplasmer som korrelerte med proliferasjon og angiogenese . LAT1 nedregulering i tumorceller viste signifikant veksthemming . Med tanke på mekanismene i både tungkjeden og lettkjeden, SPILLER CD98 mange roller i tumoradferd og utvikling.

Overuttrykk AV CD98 kan observeres hos pasienter med stadium i, II, III hepatocellulært karsinom(Fig. 5). CD98-uttrykket øker betydelig med alvorlighetsgraden AV HCC. CD147 kan omfordele CD98 for å aktivere integrin signalering og gjennom oppregulering AV MMP2 / 9 for galectin – 3 aktivering AV CD98 I HCC . Intracellulært domene AV CD98-avkortinger AV CD98 viste hemmende effekt på integrinaktivering for å forhindre malign utvikling i HCC . En annen rapport knyttet Lat1 til å hjelpe tumorassosiert gen-1 med tumorprogresjon i rottelevertumorceller . LAT1 har vist seg å fremme tumorvekst Med CD98hc i rottelevertumorer . LAT1 ble også rapportert å være en prognostisk markør for pasienter MED HCC og ekspresjon korrelert med tumorstørrelse og stadium . NÅR det gjelder metastase, BLE CD98 og LAT1-uttrykk funnet å være oppregulert i metastatiske steder på leveren der LAT1-uttrykk korrelert med proliferasjon og angiogenese . Metastasering av leveren ved kolorektal kreft fremmer uttrykket CD98, integrin β1 / β3 og Fak . SÅLEDES SPILLER CD98 en rolle i tumorigenese AV HCC og metastase av leveren.

7konklusjon

fra det som er rapportert er det et klart gap i studier angående CD98-involvering i leversykdom I NAFLD, NASH, fibrose og cirrhose. Våre data presenterte at oppregulering AV CD98 skjedde gjennom patogenesen AV NAFLD. Vår rapport var den første som direkte koblet CD98 til NAFLD. I TILLEGG HAR CD98 blitt rapportert å spille EN rolle i HCC via integrin signalering. I vår gjennomgang identifiserte vi potensielle områder SOM CD98 kunne være involvert MED NASH, fibrose og cirrhosis som er oppsummert I Fig. 6. Videre studier vil være nødvendig for å forstå den underliggende mekanismen for å forklare CD98S rolle i NAFLD-patogenesen.

Forfatterbidrag

Brandon S. B. Canup.; utkast forberedelse, Heliang Song; korrektur og redigering, Hamed Laroui; tilsyn og finansiering oppkjøp.

Etiske hensyn og protokoller som brukes i vevsinnsamling

vevsoppsamlingen (humane prøver av lever) er kjøpt fra US Biomax, Inc. (Rockville, MD). Alle vev er samlet under de høyeste etiske standarder med donor blir informert helt og med deres samtykke. US Biomax Inc. følger standard medisinsk behandling og beskyttelse av givernes personvern. Alle menneskelige vev er samlet under HIPPA godkjente protokoller. Alle prøvene er testet negativt FOR HIV Og Hepatitt B, og godkjent for kommersiell produktutvikling.Dette arbeidet ble støttet av Kjemiavdelingen Og Senter For Diagnostikk og Terapi Ved Georgia State University, Samt National Institutes Of Health Of Diabetes and Digestive And Kidney Diseases gjennom tilskuddet K01-DK-097192 (Til Hl).

Interessekonflikter

forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.