Karsinoide svulster er uvanlige maligniteter som oppstår fra enterokromaffinceller som vanligvis ligger i mage-tarmkanalen eller lungene.1 ved diagnosetidspunktet har 20% til 30% av pasientene disseminert sykdom og har karsinoid syndrom, karakterisert ved kutan vasomotorisk rødme, sekretorisk diare og bronkospasme.1,2 syndromet er forårsaket av tumorfrigivelse av serotonin og andre vasoaktive stoffer. Hos 50% til 60% av disse pasientene med karcinoid syndrom, kan hjertelesjoner av en viss grad bli funnet. Klassisk forårsaker fibrøs plakklignende endokardial fortykkelse tilbaketrekning og fiksering av høyresidige hjerteventiler, noe som ofte fører til alvorlig hjertesvikt.3-6

data om overlevelse hos pasienter med karsinoid hjertesykdom har vært noe motstridende; median overlevelse hos pasienter i rapporterte serier varierer fra mindre enn 1 år til mer enn 4 år.6-8 videre omfatter de fleste av disse dataene pasienter diagnostisert og behandlet mellom 1980 og 1990. Siden 1990 har somatostatinanaloger, hepatisk arterie dearterialisering, og mer nylig, hjerteventilutskifting blitt brukt mye. Betydningen av dette for utfallet av pasienter med karsinoid hjertesykdom er ufullstendig forstått. Formålet med denne studien er å beskrive prognosen for pasienter med metastatisk karsinoid sykdom og ekkokardiografisk bevis på karsinoid hjertesykdom sett på Mayo Clinic i løpet av de siste 2 tiårene.

Metoder

Pasientvalg

studien ble godkjent av Institutional Review Board. Fra 1981 til 2000 ble 270 pasienter med metastatisk karsinoid og karsinoid syndrom henvist til ekkokardiografisk evaluering Ved Mayo Clinic, Rochester, Minn. Diagnose av metastatisk karsinoid sykdom var basert på gjennomgang av eksterne poster, patologiprøver, thorakoabdominal computertomografi og økte nivåer av 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) i en 24-timers urinprøve. Ekkokardiogram ble klinisk indisert på grunn av symptomer eller fysiske funn av hjerteklaffsykdom eller preoperativ vurdering før delvis hepatektomi. I 200 pasienter ble diagnosen karcinoid hjertesykdom bekreftet ved ekkokardiografi; disse pasientene ble inkludert i studien. Kohorten ble delt inn i 3 grupper av samme størrelse i henhold til datoen for første diagnose av karcinoid hjertesykdom. Gruppe a omfattet pasienter der diagnosen karsinoid hjertesykdom ble gjort fra 1981 til juni 1989 (n=66); gruppe B inkluderte pasienter der den første diagnosen ble gjort fra juli 1989 til Mai 1995 (n=67); og gruppe C inkluderte pasienter der den første diagnosen ble gjort fra juni 1995 til 2000 (n=67). Demografiske data, styring av karsinoid syndrom Og new York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse ble oppnådd ved gjennomgang av medisinske diagrammer. NYHA-klassen ble registrert ved første diagnose av karsinoid hjertesykdom og umiddelbart før hjertekirurgi. Blant pasientene som var inkludert i studien, hadde 2 tatt en serotoninreopptakshemmer, og 1 pasient hadde tatt ergotalkaloid. Ingen av pasientene hadde tatt fenfluramin, phentermine eller pergolide.

Ekkokardiografi

2d og Doppler ekkokardiografi ble utført med standard teknikker og utstyr. Alle studier ble utført av erfarne sonografer og gjennomgått av personalkardiologer med avansert opplæring i ekkokardiografi.

diagnosen karsinoid hjertesykdom var basert på tilstedeværelse av karakteristisk fortykkelse, redusert mobilitet og / eller tilbaketrekning av trikuspidalklaffer og lungeventiler som førte til dysfunksjon av de involverte ventilene, eller tilstedeværelse av myokardmetastaser. Høyre ventrikulær størrelse, systolisk funksjon og høyre atriell størrelse ble vurdert visuelt og gradert semiquantitatively på GRUNNLAG AV 2D-bilder oppnådd i 3 plan. Trikuspidalklaff oppstøt ble også vurdert semiquantitatively på grunnlag av visuell tolkning av størrelsen på regurgitant jet med farge-flow og Doppler opptak av transtricuspid tilsig og hepatisk venestrøm. Pulmonal ventil oppstøt ble gradert semiquantitatively på grunnlag av bredden og størrelsen på regurgitant jet bestemt av farge Doppler og Fra Doppler opptak av høyre ventrikkel utstrømning. Fra kontinuerlige doppler-bølgeopptak over trikuspidalklaffen ble maksimal trikuspidal regurgitanthastighet og gjennomsnittlig innstrømningsgradient målt. Fra opptak av høyre ventrikulær utstrømning ble toppantegrad hastighet over lungeventilen målt.

Biokjemiske Tester

alle pasientene hadde flere 24-timers urinprøver kvantitativt analysert for 5-HIAA. For denne studien ble den høyeste verdien før eller ved diagnose av karcinoid hjertesykdom og verdien umiddelbart før hjertekirurgi registrert.

Oppfølging

Vital status ble vurdert fra kartgjennomgang og Gjennom Social Security Agency Death Index (April 2004). Det primære endepunktet var død på grunn av alle årsaker.

Statistiske Analyser

Kontinuerlige data representeres av medianer med 25. og 75. persentiler med mindre annet er spesifisert. Rank sum tester ble brukt for sammenligninger av kontinuerlige variabler Med Mann-Whitney test for sammenligning av 2 uavhengige grupper og Kruskal-Wallis test for sammenligning av 3 uavhengige grupper. Kategoriske variabler ble sammenlignet med ③2-testen.

Overlevelse ble beregnet ved hjelp av produktgrensemetoden og ble plottet i Henhold Til Kaplan-Meier-metoden. Sammenligninger av dødelighet mellom undergrupper ble testet med log-rank test. Observasjonstid ble beregnet fra første diagnose av karsinoid hjertesykdom til død eller sensurering (April 2004). For å vurdere endringer i dødelighet i løpet av de 3 tidsperiodene ble multivariat cox proporsjonal risikoanalyse utført. For det første ble det utført en analyse med gruppe A som referansegruppe (hazard ratio=1,0) i forhold til de 2 andre gruppene med justering for kliniske karakteristika og behandling ved diagnostisering av karsinoid hjertesykdom (modell 1). Deretter ble hjertekirurgi inkludert i denne modellen (modell 2). Fordi forutsetningene for proporsjonal risiko ikke var gyldige for hjertekirurgi (P=0,01), ble hjertekirurgi angitt som en tidsavhengig kovariat. En sannsynlighetsverdi på mindre enn 0,05 ble ansett som signifikant. SPSS versjon 10.0 (SPSS Inc) ble brukt til beregninger.

Resultater

Kliniske karakteristika, 5-HIAA-nivå og behandling av karsinoid syndrom ved diagnostisering av karsinoid hjertesykdom er vist I Tabell 1. Karsinoid hjertesykdom ble diagnostisert 1,5 år (0,3 til 4,6 år) etter diagnose av karsinoid sykdom i gruppe a. Dette var ikke annerledes i de andre gruppene (gruppe B 1,1 år, gruppe C 1,4 år, P=0,63). Det var ingen signifikante forskjeller i alder, kjønn eller primær tumorsted mellom gruppene (Tabell 1). Pasienter med diagnose karsinoid hjertesykdom i den siste perioden var preget av lavere topp 5-HIAA og større bruk av behandling med somatostatin og hepatisk arterie embolisering enn hos pasienter fra de andre 2 tidsperiodene (Tabell 1).

Ekkokardiografi (Tabell 2) demonstrert karakteristisk karsinoid involvering av høyresidig ventiler (figur 1) hos 199 pasienter. Blant 87 kirurgisk behandlede pasienter bekreftet patologiprøver tilstedeværelsen av karsinoid plakk, med grov fortykkelse i alle resekterte ventiler. Involvering av trikuspidalklaff alene ble rapportert hos 33 pasienter (16%). Myokardmetastaser uten klaffeinvolvering ble sett hos 1 pasient. Det var ingen forskjeller i alvorlighetsgrad av trikuspidalklaffsykdom ved første ekkokardiografi mellom gruppene. Lungeventilsykdom var hyppigere i gruppe C (Tabell 2). Selv om de fleste pasientene hadde symptomer på hjertesvikt ved diagnose, var moderat eller alvorlig trikuspidalklaff oppstøt til stede hos 23 pasienter (11%) uten tretthet eller kortpustethet ved anstrengelse (NYHA klasse I).

Behandling Av Karsinoid Syndrom og Karsinoid Hjertesykdom

Somatostatinanaloger ble sjelden brukt hos pasienter diagnostisert i den første perioden, mens flertallet av pasientene i de resterende tidsperiodene ble behandlet med somatostatinanaloger (Tabell 1). Hepatisk arterie ligering ble brukt hyppigere i de tidlige gruppene, mens hepatisk arterie embolisering var foretrukket i den siste gruppen (Tabell 1). Cytotoksisk kjemoterapi ble brukt oftere i gruppe A enn i gruppe B og C (Tabell 1).Hjertekirurgi med erstatning av dysfunksjonelle ventiler ble utført 5 måneder (1 til 19 måneder) etter første diagnose av karsinoid hjertesykdom hos 87 pasienter (Tabell 3). Pasienter som gjennomgikk kirurgi hadde mer avansert valvulær dysfunksjon enn medisinsk behandlede pasienter. Andelen pasienter som gjennomgikk kirurgi økte over 3 tidsperioder(Tabell 4). I gruppe A gjennomgikk 12 pasienter (18%) kirurgi. Dette økte til 32 pasienter (48%) i gruppe B og 43 pasienter (64%) i gruppe C (P< 0,001). Selv om de fleste pasientene var alvorlig symptomatiske, var 1 pasient i Gruppe A, 3 i gruppe B og 11 i Gruppe C bare mildt symptomatiske (NYHA klasse II) ved operasjonstidspunktet (P=0,03). Alle disse pasientene hadde alvorlig trikuspidalklaff-og lungeventildysfunksjon og overbelastning av høyre ventrikkelvolum.

Utfall

i hele populasjonen døde 149 pasienter under oppfølging, og median overlevelse var 2,6 år (95% KI 1,6 til 3,2 år) fra første diagnose av karsinoid hjertesykdom og 5,9 år (95% ki 5,0 til 6,8 år) fra første diagnose av metastatisk karsinoid sykdom. Median overlevelse var signifikant lavere i gruppe a (1,5 år, 95% KI 1,1 til 1,9 år; 62 dødsfall) enn i gruppe B (3,2 år, 95% KI 1,3 til 5,0 år; 53 dødsfall) og C (4,4 år, 95% KI 2,4 til 7,1 år; 34 dødsfall; P=0,009; Figur 2).

I en multivariat modell justert for behandling og kliniske karakteristika (modell 1) var risikoen for død i gruppe b (hazard ratio 0,67, 95% KI 0,46 til 0,99, P=0,04) Og C (hazard ratio 0,61, 95% KI 0,39 til 0,92, P=0,006) betydelig redusert i forhold til gruppe a (tabell 5). I denne modellen var alder, NYHA KLASSE III ELLER IV, moderat eller alvorlig høyre ventrikulær dilatasjon og overdreven utskillelse av 5-HIAA prediktorer for død. Figur 3 viser Kaplan-Meier overlevelsesestimater hos pasienter delt I HENHOLD TIL NYHA-klasse og høyre ventrikulær størrelse stratifisert for hjertekirurgi.

blant de 87 pasientene hvor ventilutskifting ble utført, var median overlevelse fra første diagnose av karsinoid hjertesykdom 4,8 år (3,8 til 5,7 år). Tidlig postoperativ dødelighet etter kirurgisk inngrep (død innen 30 dager etter kirurgi) blant alle pasientene var 16% (95% KI 8% til 24%). Postoperativ dødelighet var 25% i gruppe a (3 pasienter), 22% (7 pasienter) i gruppe B og 9% (4 pasienter) i gruppe c (P=0,22). Hos pasienter som døde i løpet av de første 30 postoperative dagene, var 5-HIAA rett før kirurgi høyere enn hos pasienter som overlevde den tidlige postoperative perioden (median 250 mg/24 timer versus 147 mg / 24 timer, P=0,03). Imidlertid var preoperativ NYHA-klasse, alder, preoperativ ledelse (bruk av somatostatin, hepatisk dearterialiseringer) og frekvens av ytelse av en lungeventilprosedyre ikke forskjellig blant de som døde eller overlevde den tidlige postoperative perioden (alle P>0,20). Blant pasienter I NYHA KLASSE II som gjennomgikk kirurgi, ble det ikke sett tidlige postoperative dødsfall, og median overlevelse var 5,2 (5,3 til 6,7) år. Pulmonal ventil erstatning ble gjort hos 23 pasienter, med en median overlevelse på 2,8 (1,6 til 4,8) år i gruppe B og 6,0 (2,9 til 11,0) år i gruppe C. I en multivariat analyse som inkluderte hjertekirurgi som en tidsavhengig kovariat, ble ytelsen til hjertekirurgi funnet å være assosiert med et signifikant forbedret utfall (hazard ratio 0,44, 95% KI 0,29 til 0,61, P <0,001; Tabell 5). Når hjertekirurgi ble inkludert i modellen, ble tidsperioden for diagnose av karcinoid hjertesykdom ubetydelig(Tabell 5).

Diskusjon

denne studien viser at prognosen for pasienter med metastatisk karsinoid sykdom og karsinoid hjertesykdom har forbedret seg betydelig de siste 2 tiårene til tross for sykdommens dødelige natur. Selv om den endelige årsaken til forbedringen i overlevelse ikke kan bestemmes ut fra denne retrospektive studien, tyder dataene på at valvulær kirurgi for karsinoid hjertesykdom kan ha bidratt.de kardiovaskulære effektene av karsinoid sykdom inkluderer strukturell skade på hjertet og hemodynamisk forstyrrelse. De strukturelle lesjonene er preget av plaquelike fibrøs endokardial fortykkelse som klassisk involverer høyre side av hjertet.3,9 på grunn av tilbaketrekning og fiksering av ventiler er tricuspid regurgitation et nesten universelt funn.3 Involvering av lungeventilen er også vanlig, noe som fører til oppblåsthet og stenose. I mange pasienter vil de strukturelle valvulære lesjonene føre til symptomatisk høyresidig hjertesvikt (ødem, hepatomegali, tretthet med anstrengelse og lav hjerteutgang).

utviklingen av hjertekarcinoide plakk har vært relatert til eksponering av høyre hjerte for serotonin og andre tumorbiprodukter frigjort fra levermetastaser. Dette er basert på høyere konsentrasjoner av 5-HIAA hos pasienter med karsinoid hjertesykdom enn hos karsinoide pasienter uten hjerteinvolvering3, 4, 6 og in vitro studier som viser tilstedeværelse av serotoninreseptorer i subendokardiale celler, 10 med reseptorstimulering som fører til celleproliferasjon.11 utviklingen av karsinoid hjertesykdom forblir imidlertid ufullstendig forstått, fordi utvikling og progresjon av hjertelesjoner kan forekomme til tross for aggressiv intervensjon for å dempe serotoninfrigivelse.5

på grunn av sykdommens sjeldenhet har få studier undersøkt prognosen hos pasienter med karsinoid hjertesykdom. Hos 19 pasienter med bekreftet karsinoid hjertesykdom og et stort antall pasienter med karsinoid sykdom, men ingen hjerteinvolvering, Rapporterte Robiolio et al6 at overlevelse syntes å være lik. Mer nylig viste Westberg og associates8 at alvorlighetsgraden av trikuspidalklaffregurgitasjon var en viktig prediktor for utfall hos 52 pasienter henvist til ekkokardiografi på grunn av mistanke om karsinoid hjertesykdom. I denne studien ble bare pasienter med karsinoid hjertesykdom evaluert. Blant disse pasientene med fremskreden metastatisk karsinoid sykdom var prognosen dårlig, med en median overlevelse på bare 2,6 år etter diagnose av hjerteinvolvering. Avansert NYHA-klasse og høyre ventrikulær størrelse ble identifisert som viktige prediktorer for utfall. Dette antyder at alvorlighetsgraden og hemodynamisk konsekvens av karsinoid hjertesykdom bidrar til høy dødelighet.

denne studien er den første til å vurdere temporale endringer i dødelighet hos pasienter med karsinoid hjertesykdom. Vi viser en forbedring i median overlevelse fra 1,3 år på 1980-tallet til mer enn 4 år på slutten av 1990-tallet. de markerte endringene i terapeutisk styring av karsinoid sykdom i studieperioden kan utgjøre forbedringen i overlevelse. Innføringen av somatostatinanaloger i 1986 revolusjonerte styringen av karcinoid syndrom.12 somatostatinanalogene virker ved å binde seg til somatostatinreseptorer, 13 hemme sekresjon av tumorbiprodukter og lindre symptomer hos de fleste pasienter.12,14,15 til tross for symptomatisk nytte er radiologisk tumorregresjon sjelden, 16 og forbedret overlevelse med somatostatinbehandling er ikke påvist. I tillegg er hepatisk arterie dearterialisering effektiv for å lindre symptomer ved å redusere blodtilførselen til metastaser.17,18 i Likhet med behandling med somatostatinanaloger har effekten av leverdearterialisering hovedsakelig vært symptomatisk, og data som viser en signifikant innvirkning på overlevelse mangler.17 i samsvar med dette antyder denne studien at den forbedrede medianoverlevelsen i stor grad ikke var relatert til somatostatinbehandling og hepatisk dearterialisering. Gitt de skuffende resultatene av cytotoksisk kjemoterapi i malignt karcinoid syndrom, er 19-21 forskjellen i bruk av kjemoterapi mellom grupper usannsynlig å ha påvirket resultatene.

en viktig endring i behandlingen av pasienter med avansert hjerteinnblanding var innføring av hjertekirurgi med erstatning av dysfunksjonelle ventiler. Tidligere studier fra vår institusjon har antydet at hjerteintervensjon med utskifting av tricuspidventilen (og hos utvalgte pasienter, erstatning av lungeventilen) forbedrer funksjonell status og demper høyre ventrikulær remodeling, 22 2 viktige prediktorer for uønsket utfall i denne studien. I 1995 Rapporterte Connolly et al7 at til tross for høy perioperativ dødelighet ble det oppnådd en trend mot forbedret langsiktig utfall hos pasienter som ble behandlet kirurgisk. En høy perioperativ dødelighet har også blitt rapportert Av Robiolio et al, 23 spesielt hos karcinoide pasienter over 60 år. Denne studien viser at perioperativ dødelighet er redusert fra > 20% til nåværende <10%. Kriteriene for henvisning til hjertekirurgi var basert på symptomatisk høyre ventrikkelsvikt på grunn av karsinoid hjertesykdom, eller før større leverreseksjon av metastaser. Det glatte postoperative kurset førte imidlertid til en mer liberal henvisning til ventilutskifting i den siste perioden. Mens kirurgi i de tidlige periodene kun ble utført hos alvorlig symptomatiske pasienter, ble et økende antall mildt symptomatiske pasienter tilbudt kirurgi i den siste perioden. Henvisningen til kirurgi hos disse pasientene var basert på alvorlig valvulær dysfunksjon og volumoverbelastning i høyre ventrikkel. Selv om tallene var små, ble dette tilsynelatende gjort uten overflødig dødelighet, og langsiktig overlevelse etter operasjon var gunstig. I tillegg ble symptomatisk forbedring notert i flertallet. Til slutt viser de multivariate analysene at når hjertekirurgi ble inkludert i modellen, var diagnosetiden ikke lenger signifikant. I lys av disse resultatene synes det sannsynlig at den observerte forbedringen i median overlevelse hos utvalgte pasienter kan være relatert til kirurgisk behandling av karsinoid hjertesykdom.

Vi var ikke i stand til å identifisere bestemte prediktorer for tidlig ugunstig postoperativt utfall basert på preoperative egenskaper. Preoperativ 5-HIAA var imidlertid høyere hos pasienter med perioperativ mortalitet, noe som krever forsiktighet hos pasienter med utilstrekkelig kontroll av systemisk sykdom.

Studiebegrensninger

de foreliggende data må tolkes i lys av den retrospektive, nonrandomized design. Den observerte forbedringen i prognosen kan ganske enkelt være relatert til en økende bruk av ekkokardiografi og henvisningsforstyrrelser. Ekkokardiogram kan ha blitt oppnådd tidligere hos mindre symptomatiske pasienter i de nyere kohortene. Selv om pasientene i den siste kohorten var alvorlig symptomatiske med avanserte hjertelesjoner, er det mulig at disse pasientene på grunn av henvisningsforstyrrelser hadde karsinoid sykdom som responderte godt på palliativ behandling, noe som gjorde pasientene mer egnet for hjertekirurgi og muligens ga et gunstigere utfall. Selv om vi forsøkte å redusere denne skjevheten gjennom de multivariate analysene, ville den optimale tilnærmingen vært en prospektiv randomisert studie, men gitt sykdommens sjeldenhet, ville dette ikke være mulig. Fra dataene ser det ut til at lungeventil involvering var mer avansert i den siste gruppen. Fordi ekkokardiografisk visualisering av lungeventilen kan være utfordrende, kan forbedringer i ekkokardiografisk utstyr med bedre tidsmessig og romlig oppløsning ha resultert i forbedret anerkjennelse av lungeventil involvering.

Konklusjoner

denne studien viser at prognosen for metastatisk karsinoid syndrom og karsinoid hjertesykdom har forbedret seg de siste 2 tiårene. Studien dokumenterer også at perioperativ dødelighet har gått ned og at langsiktig utfall etter ventiloperasjon er gunstig. Selv om ingen endelig årsak til forbedring i total overlevelse kan bestemmes ut fra denne retrospektive studien, tyder dataene på at innføring av kirurgisk inngrep for karsinoid hjertesykdom kan være en bidragsyter.

Fotnoter