Hovedtekst

utviklingshemming (ID) er definert som betydelig svekkelse av kognitive og adaptive funksjoner med utbrudd i barndommen og har en estimert prevalens på 1,5% -2,0%.1 den raske utviklingen av ny teknologi, inkludert neste generasjons sekvensering, har gjort det mulig å belyse et stort antall Tidligere udiagnostiserte Mendelske lidelser de siste årene. Dette gjelder spesielt for barn med tilsynelatende sporadiske, ikke-syndromiske eller milde dysmorfe former for intellektuell funksjonshemming og/eller global utviklingsforsinkelse (ID / GDD) som ikke kunne analyseres systematisk på et genomnivå før adventen av kromosomale mikroarrays og hel-eksom eller genomsekvensering. Faktisk har nyere studier identifisert patogene de novo mutasjoner i et raskt voksende antall individer MED ID / GDD og har dermed etablert kraften i proband-parent trio whole-exome sekvensering spesielt.2-4

her rapporterer vi fem urelaterte personer, tre menn og to kvinner, MED ID / GDD, alvorlig taleforringelse og lignende (men subtile) ansiktsdysmorfismer (Tabell 1; Figur 1). I alle fem individer identifiserte trio heleksom-sekvensering kausative de novo frameshift eller nonsensmutasjoner I CHAMP1 (kromosomjustering-opprettholdende fosfoprotein 1; også kalt CAMP, ZNF828 eller C13orf8). CHAMP1 (GenBank: NM_032436. 2; MIM: 616327) koder for en sink-finger protein, som er involvert i vedlikehold av kinetochore-microtubule vedlegg under mitose og regulering av nøyaktig kromosom segregering,5 begge kjent for å være avgjørende for kortikal og mental utvikling.6 alle biologiske prøver og bilder ble innhentet etter skriftlig informert samtykke ble gitt av foreldrene til de berørte personene. Studien ble utført i samsvar Med Helsinkideklarasjonsprotokollene og godkjent av de etiske komiteene i de respektive institusjonene.

Tabell 1

rowspan=»1″> mann

/tr>

td >

d rowspan=»1″ colspan=»48

td>

td >

Den første probanden (individuell II-1 av familien a) er det første barnet av friske, ikke-relaterte foreldre av europeisk avstamning. Han ble født etter en begivenhetsløs graviditet ved 40 ukers svangerskap med normal fødselsvekt og lengde og en borderline occipitofrontal hodeomkrets (OFC) på 33 cm (-2 SD). Matvansker, oppkast og vekttap karakteriserte den tidlige postnatale perioden. Utviklingsforsinkelse, muskulær hypotoni og strabismus ble først tydelig i en alder av 3 måneder. Hyperopi ble diagnostisert i en alder av 9 måneder. Alle milepæler av motorutvikling ble forsinket; han rullet over på 12 måneder, satt på 12 måneder, kravlet på 30 måneder og gikk på 4 år. I en alder av fire år viste han alvorlig utviklingsforsinkelse med mikrocefali (OFC -2.2 SD) og truncal og orofacial hypotoni. Hans gangart var litt ataksisk, og han viste stereotype bevegelser inkludert hyppig hånd flagrende og jactitation. Hans oppførsel var veldig vennlig og åpent sinn. I tillegg til leddhypermobilitet og navlestreng ble det observert milde dysmorfe egenskaper, inkludert en flatt nakkepute, langt ansikt, kort nese med antevert nares, kort filtrum, tynn og tented overleppe, everted underleppe, spiss hake, høy buet gane og dysplastiske tenner (Figur 1a). Språkutviklingen ble betydelig forsinket og begrenset til tre ord i en alder av 4 år. Hans foreldre observert i tillegg redusert smertefølelse. En hjerne-MR, utført i en alder av 4 år, avslørte mild generalisert atrofi i hjernen, et forenklet gyralt mønster og mild cerebellær kortikal dysplasi som ligner en mild form for partiell rhombencephalosynapsis med smeltede overlegne bakre cerebellære hemisfærer, men separerte dårligere fremre cerebellære hemisfærer (Figur S1). Konvensjonell kromosomanalyse av lymfocytter, interfase fluorescens in situ hybridisering (FISH) analyse i buccal swab celler, array comparative genomisk hybridisering (CGH), SNRPN-locus metylering analyse (MIM: 182279), og direkte sekvensering AV ARX (MIM: 300382) ble utført, som alle ga normale resultater. Dette fikk oss til å utføre trio exome sekvensering MED DNA-prøver av både friske foreldre og proband, som beskrevet tidligere.2 kort sagt ble kodende DNA-fragmenter beriket Med Et SureSelect Human All Exon 50mb V5 Kit (Agilent), og sekvensering ble utført På Et HiSeq2500-system (Illumina). Leser ble justert til human genome assembly hg19 (UCSC Genome Browser) Med Burrows-Wheeler Aligner (BWA, v. 0.5.87.5), og påvisning av genetisk variasjon ble utført Med SAMtools (v. 0.1.18), PINDEL (v. 0.2.4 t) og ExomeDepth (v. 1. 0. 0). Bioinformatisk filtrering oppdaget ikke sjeldne kandidatvarianter (mindre allelfrekvens < 0,01) etter en autosomal-recessiv eller X-koblet recessiv arvemåte. Vi identifiserte imidlertid en enkelt ikke-annotert, de novo-sekvensendring med alvorlig innvirkning på proteinstruktur (Tabell S1A). Denne 2 bp-slettingen ved cDNA-posisjon 1866 bp (c.1866_1867delca) I CHAMP1 forventes å endre leserammen og indusere et for tidlig stoppkodon ved aminosyre 629 (S.Asp622Glufs∗8). Sanger sekvensering bekreftet heterozygot c. 1866_1867delca mutasjon i proband (Figur S2) og dens fravær fra blod DNA av begge foreldrene.

den andre proband (individuell II – 3 av familie B) er det tredje barnet av ikke-consanguineous nederlandske foreldre. Gutten ble født etter en unremarkable graviditet ved 39 ukers svangerskap. Fødselsvekten var normal. I nyfødtperioden hadde han matvansker og ble matet i seks uker. En forsinket utvikling og nedsatt syn ble notert i den første måneden av sitt liv. En HJERNE MR i en alder av 3 måneder viste litt forsinket myelinisering. Han ble rammet av alvorlig hypotoni, noe som forbedret seg over tid. I tillegg led han av tilbakevendende øvre luftveisinfeksjoner og aspirasjonspneumoni. I en alder av 2 år viste en undersøkelse flere dysmorfe egenskaper, inkludert brachycephaly, en lav frontal hårlinje, hypertelorisme, epicanthic folder og en bred nesebro. Hans høyde var på -2,2 SD, mens hans vekt og HANS OFC var innenfor det normale området. Han var i stand til å stå med litt støtte i en alder av 2.5 år og gå noen skritt uten støtte, men med utilstrekkelig hodebalanse i en alder av 3 år. Han viste stereotypisk oppførsel preget av å snu, vri bevegelser av armer og hender, sukk og risting av kroppen hans. Nattlig frontotemporal epilepsi, sannsynligvis forårsaket av søvnapnø, ble vellykket behandlet med karbamazepin. Selv om han har nedsatt syn med et suboptimalt visuelt fremkalt potensial og normalt elektroretinogram, er årsaken til hans synshemming fortsatt ukjent. I en alder av 5 år viste en re-undersøkelse en veldig munter gutt med stereotypier som beskrevet ovenfor, ingen tale og en frontal upsweep av håret, mandelformede øyne, høy gane, små tenner og diastema, i Tillegg til de tidligere nevnte dysmorfe egenskapene (Figur 1b). Han hadde også utviklet en navlestreng. Over tid ga grunnleggende metabolske studier, sekvensanalyse av ATRX (MIM: 300032), SNP array og metyleringsstudier For Prader-Willi syndrom (MIM: 176270) normale resultater. Vi utførte derfor trio-exome-sekvensering med DNA-prøver av foreldrene og probanden, som beskrevet tidligere.3 kort sagt ble exome-sekvensering utført med En SOLiD 5500xl maskin (Life Technologies) etter anrikning Med Agilent SureSelectXT Human All Exon 50mb Kit (Agilent). Dataene ble analysert Med LifeScope-programvare (Applied Biosystems, Life Technologies). En de novo-analyse ble utført med foreldrene OG probands DNA, og identifiserte en enkelt ikke-annotert, de novo-sekvensendring med alvorlig innvirkning på proteinstrukturen (Tabell S1B). Dette var single-nukleotid variant (SNV) c.1768c>T I CHAMP1, noe som resulterte i en nonsensmutasjon ved aminosyre 590 (S.Gln590∗). Sanger sekvensering bekreftet heterozygot c.1768c>T mutasjon i proband (Figur S3) og dens fravær fra blod DNA av begge foreldrene.den tredje probanden (individuell II-2 av familie C) er en 18 år gammel mann, den andre av tre barn født av ikke-consanguineous nederlandske foreldre. Han ble født på svangerskapsuke 39 etter en begivenhetsløs graviditet og med en normal fødselsvekt og høyde. OFC ved 6 ukers alder var -2,1 SD. Hypotermi og matproblemer preget de første dagene av livet og esophageal reflux ble mistenkt. Hypotoni og utviklingsforsinkelse ble tydelig i de første månedene. I en alder av 1 år førte utviklingsforsinkelse og matproblemer forbundet med vekttap til en omfattende klinisk opparbeidelse, og avslørte normale resultater i metabolsk analyse, MR i hjernen, bestemmelse av beinalder, hodeskallerøntgen og pH-metri. Esophegaeal motilitetsanalyse viste reduserte svelgerbevegelser, men utelukket en strukturell anomali. Intermitterende eksotropi og høy hyperopi (+6,25 dioptere (dpt), bilateralt) ble diagnostisert. Klinisk undersøkelse viste alvorlig flatering av nakkestøtten og økt avstand mellom hans store og fremtredende øvre snitt. Feeding forbedret over tid. Han led av gjentatte øvre luftveisinfeksjoner og gastritt. Motor milepæler ble forsinket, inkludert rulle over på 9 måneder, sitter på 13 måneder, og gå på 30 måneder. Hans språkutvikling ble også betydelig forsinket. Han snakket første ord i en alder av 3 år. Gjentatt forhøyelse av pipekolsyre i serum førte til en omfattende metabolsk utredning, inkludert analyse i kolonistimulerende faktor, fibroblast og levervev. Normale resultater gjorde en peroksisomal defekt usannsynlig. Ved siste besøk i en alder av 18 år var hans vekt, lengde og OFC under normalområdet (vekt -2, 7 SD; høyde -2, 9 SD; OFC -3, 1 SD). Autisme ble diagnostisert. Han snakket i korte setninger med sløret tale. Han elsket musikk og svømming og var i stand til å betjene sin datamaskin godt. Hans oppførsel var vennlig. Foreldre rapporterte en redusert smertefølelse. Klinisk undersøkelse viste muskulær hypotoni, spesielt orofacial hypotoni med åpen munn utseende og salivasjon, et langt ansikt, oppslanting palpebrale sprekker, en kort filtrum, en tynn overleppe og everted underleppe, en spiss hake og lavt sett ører (Figur 1c). Gjennom årene har karyotyping, array CGH, OG FISK og metyleringstesting på kromosomal region 15q11q13, samt analyser AV ARX, VPS13B (MIM: 607817) OG UBE3A (mim: 601623) blitt utført uten patogene funn. Dette fikk oss til å utføre diagnostisk trio exome sekvensering MED DNA-prøver av proband og begge foreldrene. Exomes ble beriket Med SureSelect Xt Human Alle Exon V5 Kit (Agilent) og sekvensert i rask kjøre modus På hiseq2500 sekvensering system (Illumina). Leser ble justert til hg19 MED BWA (BWA – MEM v. 0.7. 5 a) og varianter ble kalt Med Genome Analysis Toolkit haplotype caller (v. 2.7-2). Oppdagede varianter ble annotert, filtrert og prioritert med Bench Lab ngs-plattformen (Cartagenia). De novo mutasjonsanalyse, ved å filtrere alle oppdagede varianter mot foreldre-og populasjonsvarianter, identifiserte en enkelt ikke-kommentert, de novo-sekvensendring med alvorlig innvirkning på proteinstrukturen (Tabell S1c). DETTE VAR CHAMP1 SNV c. 1192c> T som resulterte i en nonsensmutasjon ved aminosyre 398 (S.Arg398∗). Den heterozygote c.1192c> t-mutasjonen ble validert og vist seg å være de novo ved Sanger-sekvensering (data ikke vist).den fjerde probanden (individuell II-2 av familie D) er en dikorionisk diamniotisk tvilling av nederlandsk opprinnelse. Moren ble gravid etter in vitro befruktning (IVF) ved intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) på grunn av faderlig oligoasthenospermi. Graviditet ble komplisert av preeklampsi. Jenta ble født på 37 uker og 2 dager med svangerskap og levert av keisersnitt. Hennes fødselsvekt og lengde var normal, men HENNES OFC var under den tredje centilen. Rett etter fødselen ble det observert en mild oppgang i palpebralfissurene, en kort hals med en nuchalfold og hovent labia minora. Hun var litt hypotonisk. Matvansker og esophageal reflux var tilstede i løpet av de første ukene av livet, og hun ble matet i 10 dager. Aneuploidi For kromosomene X, Y, 13, 18 og 21 ble ekskludert av kvantitativ fluorescerende PCR( qfPCR), og array CGH ga normale resultater. Brain MR viste først redusert gyrasjon og bred sulci, selv om diagnosen forenklet gyral mønster ikke kunne fastslås. IMIDLERTID ble HJERNEN MR ved 3 måneders alder rapportert å være normal. Magnetisk resonansspektroskopi viste ingen abnormiteter av kolin, kreatin, n-acetylaspartat (NAA), inositol, glutamat/glutamin eller laktat. Ingen hjerte – eller nyreavvik ble observert. Motorisk utvikling er forsinket. Hun begynte å gå i en alder av 18 måneder. Bayley Scales Of Infant Development (BSID-III) testing på 2 år og 4 måneder viste en utviklingsforsinkelse på 12 måneder; hennes fine motoriske ferdigheter og taleutvikling ble forsinket. Hennes mottakelige språk var bedre utviklet enn hennes uttrykksfulle språk. Hun led av tilbakevendende øvre luftveisinfeksjoner og kronisk otitis media. I tillegg ble høy hyperopi (+7 dpt) og astigmatisme diagnostisert. Hennes søvn var markert forstyrret, og det var ingen forbedring ved behandling med melatonin. En søvn EEG viste ingen abnormiteter, men foreldrene rapporterte stirrende staver der hun ikke er lydhør. Hennes oppførsel er veldig åpen og vennlig, og hun har en redusert smertefølelse. Hun viste håndstereotypier, taktil overfølsomhet og seksuell selvstimulering. Matvansker var fortsatt tilstede, spesielt ved svelging av visse faste matvarer. Klinisk undersøkelse ved 3 års alder viste milde dysmorfe egenskaper, inkludert fulle øyenbryn, epicanthic folder, en bred nesebro, liten lateral eversjon av nedre øyelokk, en kort filtrum, orofacial hypotoni med åpen munnutseende, en tynn og tented overleppe, en fremtredende underleppe, en høy buet gane, små tenner og diastema (Figur 1d). Hennes gangart var klønete og litt bred-basert. Vi utførte trio exome sekvensering MED DNA-prøver av foreldrene og probanden, som beskrevet ovenfor for individuell II-3 av familie B, som identifiserte en enkelt ikke-annotert, de novo sekvensendring (Tabell s1d). Denne 1 bp-slettingen ved cDNA-posisjon 635 (c. 635delC) I CHAMP1 forventes å endre leserammen og å indusere et for tidlig stoppkodon ved aminosyre 218 (s. Pro212Leufs∗7). Sanger-sekvensering bekreftet heterozygot c. 635delC-mutasjonen i probanden (data ikke vist) og fravær fra blod-DNA hos begge foreldrene.

en uavhengig skadelig de novo CHAMP1-endring har tidligere blitt identifisert i en systematisk trio exome-sekvenseringsstudie av 51 personer med alvorlig IKKE-syndromisk ID.2 DENNE CHAMP1-endringen er en av 87 de novo-varianter i proband-gruppen rapportert uten detaljert klinisk beskrivelse i tilleggsmaterialet. På grunn av mangelen på ytterligere berørte individer, var patogeniteten til denne varianten uklar på den tiden. Spesielt var dette den samme nonsensmutasjonen (c. 1192c> T; P. Arg398∗; Figur S4) som vi også identifiserte her i individuell II – 2 fra familie C. denne femte probanden (individuell II-2 av familie E) er en ni år gammel jente, det andre barnet av sunne, ikke-consanguineous tyske foreldre. Hennes mor utviklet En Wilms-svulst i en alder av 24 år; videre familiehistorie var unremarkable. Probanden ble født ved vakuumutvinning etter 40 ukers svangerskap med normal fødselsvekt og lengde. OFC ved fødselen er ukjent, selv om DET var innenfor normalområdet i en alder av fire uker. Psykomotorisk utviklingsforsinkelse ble åpenbar i det andre år av livet. Hun begynte å krype i en alder av 11 måneder og gå i en alder av 20 måneder. Denver skala testing i en alder av 36 måneder viste en forsinkelse i alle funksjoner, spesielt i språkutvikling. Faktisk var taleutvikling markert forsinket, og hun snakket bare ti ord i en alder av 4 år og 8 måneder. Hennes mottakelige språkkunnskaper var bedre i sammenligning, men fortsatt forsinket for hennes alder. Grunnleggende metabolske studier, EEGs og en HJERNE MR i en alder av 3 år ga normale resultater. Neurologisk undersøkelse i en alder av 4 år avslørte orofacial hypotoni. Foreldrene beskrev en redusert smertefølelse. Ved undersøkelse i alderen 4 år og 8 måneder var kroppslengden og OFC innenfor normalområdet, men hun var overvektig(BMI 19,8, + 3 SD). Hun viste milde dysmorfe ansiktstrekk inkludert oppslanting palpebral sprekker, epicanthic folder, lav-set ører, en fremtredende nese, en kort filtrum, en åpen munn utseende med en tynn og telt overleppe, en fremtredende underleppe, Og en høy buet gane (Figur 1e). Hennes gang var klumpete. Hennes oppførsel var veldig vennlig og åpent sinn. Ved siste undersøkelse på 8 år og 11 måneder forblir lengden og OFC i det normale området, men fedme hadde økt(BMI 23,3, + 3,3 SD). Hennes tale ble utydelig, og hun snakket i opptil tre ord setninger og i tillegg brukt hånd tegn. Orofacial hypotoni var fortsatt tilstede. Foreldrene rapporterte også truncal hypotoni. I mellomtiden ble hyperopi (høyre, +4,50 dpt; venstre, +3,50 dpt) og bilateral astigmatisme diagnostisert. Før inkludering i trio exome-sekvenseringsstudien, karyotyping, FISKETESTING på kromosomal region 15q11q13 For Prader-Willi og Angelman (Mim: 105839) syndromer, fragile x-analyse (MIM: 300624), MLPA P245 (microdeletion syndromer-1, MRC Holland) og array-cgh-analyse hadde gitt normale resultater.Til sammen er alle fem individer med en de novo skadelig CHAMP1-mutasjon påvirket AV ID og forsinket motorutvikling med en særlig alvorlig forsinkelse i taleutvikling. Mens motorutviklingen forbedret seg over tid, ble taleforringelse igjen. Alle individer led av muskuløs, spesielt truncal, hypotoni. Orofacial hypotoni ble observert i fire probands. Lignende dysmorfe egenskaper, inkludert en kort filtrum, tented overleppe og everted underleppe ble observert hos alle individer. Tre personer presentert med upslanting palpebral sprekker, lav-set ører, og en lang ansikt og spiss hake. En vennlig oppførsel ble beskrevet hos alle individer. Redusert smertefølelse, matvansker i nyfødtperioden, hyperopi og en høy buet gane ble notert hos fire personer. Tre personer viste stereotypiske bevegelser. Tre personer viste mikrocefali. Før man identifiserte DE forårsakende CHAMP1-mutasjonene, hadde en rekke forskjellige spesifikke genetiske tester blitt utført. De viktigste genetiske differensialdiagnosene var Prader-Willi (PWS) og Angelman syndromer (AS). PWS ble mistenkt i tre probands på grunn av spisevansker. I småbarnsalderen gjorde Den alvorlig forsinkede taleutviklingen, mikrocefalien og ataksisk gangart Angelmans syndrom en viktig differensialdiagnose, som ble testet i tre probands. ARX analyse ble utført PÅ GRUNN AV ID og tale forsinkelse i to mannlige probands.Spesielt var Ingen av de fire CHAMP1-endringene som ble identifisert i vår studie, tilstede i Dbsnp136, ExAC-databasen eller 1000-Genomdataene, noe som indikerer at de er svært sjeldne i befolkningen og det er usannsynlig at de er sykdomsrelaterte endringer. Ytterligere bekreftende bevis på DEN patogene naturen AV CHAMP1-mutasjoner i våre probands kommer fra en meget nylig storskala sekvenseringsstudie (Dechiffrere Utviklingsforstyrrelser) i totalt 1,133 personer med ID og utviklingsforsinkelse. I denne studien ble skadelige de novo CHAMP1-endringer rapportert hos to uavhengige personer. Den første proband var en gutt som bar SNV c.1002g>a spådd å resultere i nonsensvarianten ved aminosyre 334 (S.Trp334∗) og som ble rapportert å vise ID, hindrende søvnapne, supernumerære brystvorter og plagiocephaly. Den andre proband var en jente som bærer SNV c.1489c>T, noe som resulterte i en nonsensvariant ved aminosyre 497 (s.Arg497∗) og som viste GDD, leddhypermobilitet, abnormiteter i nyresamlingssystemet og CNS, inkoordinering og diastase recti. Forfatterne klassifiserte CHAMP1 som et » nytt gen med overbevisende bevis for en rolle i utviklingsforstyrrelser.»4

funnene i totalt syv uavhengige individer bekrefter dermed at mutasjoner I CHAMP1 er en monogen årsak TIL ID / GDD. I tråd med denne antagelsen er det ingen enkelt tap av FUNKSJON CHAMP1-variant deponert i ExAC-databasen, inkludert mer enn 110 000 sekvenserte alleler på dette lokus, som argumenterer sterkt for en skadelig effekt AV CHAMP1-mutasjoner. Spesielt Er Restvariasjonsintoleransen (Rvi), som kvantifiserer genintoleranse mot funksjonelle mutasjoner7 AV CHAMP1, -0,75 (13,71. persentil) og dermed enda lavere enn gjennomsnittlig rvi-score for gener involvert i utviklingsforstyrrelser (0,56; 19,54. persentil). Dette antyder at graden av intoleranse mot skadelige VARIANTER AV CHAMP1 er betydelig mer uttalt enn den gjennomsnittlige graden av intoleranse mot skadelige varianter av gener kjent for å ha mutasjoner som forårsaker utviklingsforstyrrelser.CHAMP1 ligger på kromosom 13q34 og inneholder en enkelt kodende ekson (så vel som to 5′-uoversatte eksoner) som koder for et sinkfingerprotein på 812 aminosyrer. CHAMP1 ble vist å interagere med det mitotiske kontrollproteinet MAD2L2 og er nødvendig for spindellokalisering. CHAMP1 lokaliserer til kromosomer og mitotisk spindel og regulerer lokalisering AV CENPE og CENPF til kinetochores. Videre regulerer det kinetochore-microtubule vedlegg og derfor riktig kromosomjustering.5 Mutasjoner som påvirker gener som koder for proteiner som regulerer kromosomjustering og / eller spindelmontering, er en veletablert årsak til en rekke syndromiske og ikke-syndromiske utviklingsforstyrrelser. Eksempler er POGZ (MIM: 614787), 4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135), 6KIF4A (MIM: 300521) OG KIF5C (MIM: 604593), 8CENPE (MIM: 117143), 9 OG BUB1B (MIM: 602860).10 DERFOR REPRESENTERER CHAMP1 et attraktivt funksjonelt kandidatgen for en utviklingsforstyrrelse. Interessant har det vist seg at lokaliseringen AV CHAMP1 til kromosomer og den mitotiske spindelen er regulert av Sin C-terminale region som inneholder sinkfingerdomener. Sistnevnte ble videre vist å være nødvendig for riktig kromosomjustering.5 Spesielt er alle dermed langt identifiserte skadelige de novo-mutasjoner, hvis de resulterer i et stabilt protein, spådd å føre til tap av dette funksjonelt viktige C-terminale domenet (Figur 2).

Skjematisk Proteinstruktur AV CHAMP1

posisjonene til de novo-mutasjonene identifisert i denne studien er merket med vertikale piler og er vist i rødt; mutasjoner identifisert i Deciphering Developmental Disorders-studien er vist i svart. Forkortelser er Som følger: ZnF, sink-finger domene; N, n terminus; C, C terminus.

det Er Spesielt rapportert flere kromosomale slettinger som involverer CHAMP1. Mikroskopisk synlige deletjoner av kromosom 13q er delt inn i tre grupper avhengig av lokaliseringen av de slettede regionene. Personer i gruppe 3, dvs. de med delesjonsbrytningspunkt distalt til 13q32, har blitt rapportert å være preget av moderat TIL alvorlig ID og, i de fleste tilfeller, fravær av store misdannelser og vekstmangler.11 nyere rapporter om personer med slettinger av 13q33 – 13q34 har utvidet dette kliniske spekteret. For eksempel ble en person rapportert å ha en ganespalte, mikrocefali og hypospadi i tillegg til hans moderate TIL alvorlige ID med alvorlig taleforsinkelse.12 Et annet individ med intrauterin vekstretardasjon, generalisert hypotoni, alvorlig språkforsinkelse og ansiktsdysmorfisme inkludert epicanthal-folder er rapportert å være sosialt utgående, lik DE SNV-bærende individene som er rapportert her.13 Kliniske likheter med personene som er rapportert her, finnes også hos personer med submikroskopiske slettinger, INKLUDERT CHAMP1 rapportert i DECHIFFRERINGSDATABASEN eller tidligere publikasjoner. 23 av 26 personer som bærer en sletting som bare påvirker kromosomale bånd 13q33 og 13q34 (maksimal størrelse 13.5 Mb, Tabell S2) rapporteres å vise ID/GDD. Man kan dermed anta at sletting AV CHAMP1 kan være hovedårsaken TIL ID / GDD hos personer med Slettingsknver av terminal 13q. Interessant er flere andre hyppige funn hos de fem individene som er rapportert her, også til stede hos flere individer med slettinger av 13q33-13q34, som muskulær hypotoni (n = 5), en smal eller høy buet gane (n = 5), taleforsinkelse eller en buet overleppe (hver n = 3), samt oppslanting palpebrale sprekker eller epicanthic folder (hver n = 3). Gitt ufullstendigheten til databaseoppføringer, bør dette selvfølgelig ikke overfortolkes. Noen av de publiserte probandene viser imidlertid tre til fire av disse tilleggsfunksjonene.14 CHAMP1 kan derfor i det minste delvis være ansvarlig for noen av de kliniske trekkene i TILLEGG TIL ID hos personer med gruppe 3-kromosom 13q-slettinger. Gitt at de kliniske funnene hos personer med de novo-mutasjoner i CHAMP1 og i probands med større kromosomale slettinger som omfatter HELE CHAMP1-genet, virker sammenlignbare, er det fristende å spekulere i at dette kan være en indikasjon på haploinsufficiency som den felles etiologiske mekanismen.i sammendraget identifiserte vi fem ID-berørte individer med de novo skadelige mutasjoner I CHAMP1. Våre data etablerer derfor skadelige mutasjoner I CHAMP1 som den monogene årsaken til en utviklingsforstyrrelse. Videre gir vi den første detaljerte kliniske beskrivelsen av personer med CHAMP1-mutasjoner, som avslører ID med alvorlig svekket uttrykksfull tale og forsinket motorisk utvikling, muskulær hypotoni, neonatal matingsproblemer og hyperopi, samt lignende milde dysmorfe egenskaper som vanlige kliniske tegn. I tillegg foreslår vi at den genetiske analysen AV CHAMP1 bør vurderes hos personer med uklassifiserte, ikke-syndromiske eller milde dysmorfe FORMER FOR ID / GDD, spesielt hvis muskelhypotoni og alvorlig taleforsinkelse er tilstede og PWS og som testing har gitt normale resultater. Til slutt fremhever våre data videre betydningen av kinetochorene og kromosomal justering for riktig menneskelig nevronutvikling og funksjon.