Analyse Av Noen Tilfeller Fra Teori og Praksis Av Vitenskapen Om Aldring
Case 1. Paul et al. Fant At Mn SOD-mangel Drosophila har en lavere levetid enn den ville typen og ga bevis på at denne mutanten viser egenskaper som ligner på aldring. Dette har blitt rapportert for mange andre dyr og for andre SODs. Helsespenningen til SOD-mangelfulle dyr påvirkes også. Nylig Fant Ivannikov Og Van Remmen at mangelen På Cu, Zn og SOD hos voksne mus forårsaker bestemte typer skader som også forekommer hos gamle villtype mus og foreslo at disse endringene i de gamle villtype musene delvis kan skyldes reaktive oksygenarter (ROS).
Viktigere, analyse Av eksperimenter Av Paul et al. gir bevis på at en betydelig økning i dødeligheten oppstår når graden av generering av skade øker betydelig. Disse forfatterne har skapt En rekke Drosophila mutanter som har gradvis lavere Nivåer Av MnSOD, noe som resulterte i gradvis kortere levetid. Det som er mest interessant, er imidlertid at i den i hovedsak flate forsinkelsesperioden i de første 10 til 20 dagene var dødeligheten av villtypedyrene ikke forskjellig fra mutantenes, og derfor ble den første dødeligheten (α) ikke påvirket av SOD-mangelen. Forfatterens analyse, basert På gompertz-modellen, bekreftet det. Samtidig økte β og μ i forhold til OMFANGET av SOD-mangelen. Hva kan forklare slik oppførsel? Den tilsynelatende forklaringen, ifølge modellen diskutert ovenfor, er at det økte nivået Av O2− ble mer giftig bare etter at andre årsaker til aldring (skade) økte i tid, sannsynligvis på grunn av feil i noen andre forsikringsmekanismer. I den situasjonen ble det okte O2•− nivaet synergisert med disse andre arsakene til skade( aldring), og dermed akselerere graden av aldring og fremme doden. Som diskutert i Avsnitt 3 og tidligere , trenger superoksid samarbeid med andre arter for å drepe. Resveratrol utvidet levetiden Til c. elegans betydelig og utøvde andre gunstige effekter, mens de negative avvikene var minimal . Interessant nok økte resveratrol levetiden ved å forlenge lagfasen, mens eksponentiellfasen ikke ble påvirket. Dette indikerer at resveratrol ikke handlet direkte ved å fjerne frie radikaler, ROS eller andre reaktive arter, siden slike tiltak burde ha redusert β. Det ble påpekt i denne forbindelse at de gunstige effektene av fytokjemikalier og andre midler og spesielt av resveratrol ikke kan skyldes direkte rensing av reaktive arter, siden deres intracellulære konsentrasjoner er lave og dermed ikke effektivt kan konkurrere med mange rikelig intracellulære mål for den reaktive arten . Den gunstige effekten av fytokjemikalier antas å skyldes hormesis . Derfor er det fristende å spekulere på at resveratrol forårsaket gunstig tilpasning (er) som forsinket feilen i essensielle sikkerhetssystemer og dermed synergien mellom viktige årsaker til aldring. Faktisk er den fordelaktige effekten av resveratrol i flere organismer, inkludert C. elegans og mus, sannsynligvis mediert av sirtuins og av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-γ coactivator 1α (PGC-1Α) og påvirker deretter mitokondriell funksjon .
det ser ut til at den lave innledende dødeligheten, som Ikke ble påvirket Av O2•−, gjenspeiler en tilstand der forsikringssystemene fungerer med maksimal effektivitet og organismen er i stand til å tilpasse seg ; det er liten synergi mellom årsakene til aldring hvis intensitet i den perioden også er lav. Innenfor Rammen Av gompertz-modellen støtter dette oppfatningen om at α gjenspeiler den grunnleggende beskyttelsen av et gitt system mot feil og skade, mens β indikerer graden av forringelse av den beskyttelsen. Ifølge Kowald reflekterer gompertz-ligningen aldring og dermed representerer μ(x) aldring og ikke bare dødelighet.
parameterne α og β er mer eller mindre analoge til henholdsvis v0 og n i modellen beskrevet ovenfor. Derfor kan det konkluderes med at i betydelig grad vi alder og frekvensen av aldring øker siden frekvensen av aldring-relaterte skade generasjon (vt) øker raskere og raskere med passering av tid på grunn av den økende kraften i synergizing destruktive krefter (årsaker til aldring). Arter og individer som har lav v0 og n kan forventes å ha lang levetid. Gjerne evnen til organismene til å tolerere og reparere skaden blir påført, samt nedgangen av disse evnene med tiden er også viktige levetid-avgjørende faktorer. Merk at svikt i systemer som reparerer skaden vil øke utvinningstiden, noe som er en viktig faktor i modellen Av Mitnitski et al. . Derfor er både økningen av skadefrekvensen og økningen av gjenopprettingstiden faktorer som bestemmer aldringshastigheten.
Tilfelle 2. Evolusjonsteoriene om aldring har blitt gjennomgått, og det er en oppfatning at mens de mekanistiske teoriene om aldring forsøker å svare på hvordan vi blir eldre, kan evolusjonsteoriene forklare hvorfor vi blir eldre . Det bør huskes at disse teoriene Ifølge Gavrilov og Gavrilova kanskje ikke er «ultimate fullførte teorier , men snarere et sett med ideer som selv krever videre utarbeidelse og validering»; Le Bourg uttrykker lignende tanker.ifølge noen slike teorier samler vi negative egenskaper (som de som forårsaker noen arvelige sykdommer) når de påvirker oss negativt etter reproduksjon, men ikke tidligere, siden slike egenskaper ikke kan elimineres ved valg. For det første er dette ikke helt slik, i hvert fall når det gjelder mennesker og andre organismer hvor visdom (egnethet) av alderen bidrar til ungdommens overlevelse. Derfor, hvis en omsorgsfull forelder har et slikt trekk, er avkommet i ulempe og vil bli utsatt for økt naturlig utvalgstrykk. Det som er mer relevant for den nåværende diskusjonen er at de evolusjonære hypotesene ikke helt forklarer fra et mekanistisk synspunkt hvorfor slike sykdommer starter etter reproduksjon. Hva er klokken? Den tilsynelatende forklaringen er at i disse tilfellene er det faktisk en synergisme mellom to typer prosesser. En av dem er aldring, noe som er uunngåelig skade på i hovedsak alle funksjoner og strukturer, og den andre er toksisiteten på grunn av det arvelige negative trekket. Denne synergismen vil sannsynligvis starte etter et lag, fordi forsikringsmekanismer som er viktige for å motvirke toksisiteten forårsaket av det negative trekket, fortsatt er stort sett intakte først til de begynner å mislykkes på et senere tidspunkt.evolusjonsteorier alene forklarer Derfor ikke viktige aspekter av hvorfor vi blir eldre. Aldring er en uunngåelig prosess med forverring som kan moduleres, men ikke helt stoppet av evolusjonen; før eller senere vil det føre til utvikling av patologiske forhold og død – derfor blir vi eldre— Det er sant at evolusjonen kan øke levetiden betydelig på en rekke måter, blant annet ved å bytte balansen mellom levetid/helseforsikringsmekanismer og reproduksjon til fordel for den tidligere . Men på grunn av de begrensede ressursene som er tilgjengelige, kan evolusjonens kreativitet ikke hindre det endelige resultatet av de ødeleggende styrkenes ubarmhjertige handling. Derfor bør spørsmålene om hvorfor og hvordan vi alder besvares mest av mekanistiske teorier. Evolusjonære teorier bør imidlertid kunne bedre og bedre forklare hvordan og hvorfor aldring er modulert (akselerert eller redusert) av evolusjonen. Dermed Diskuterer Kirkwood og Melov rollen som naturlig utvalg i å» forme » aldring. Slik kunnskap vil sikkert hjelpe oss med å designe bedre strategier for å «bekjempe» aldring. I denne forbindelse, hva er den evolusjonære forklaringen på tilfeller der fruktbarheten minker før døden? Begynnelsen på svaret, som er viktig for diskusjonen senere i teksten, kan være at på denne måten unngås fødsel av vesentlig defekte personer av foreldre som får arvelige mangler på grunn av aldersrelatert skade i løpet av deres individuelle levetid. Sikkert, som i tilfelle av mennesker, er det også andre grunner .
Når det er sagt, bør det være minst to måter å motvirke sykdommer som utvikler seg etter reproduksjon. Den ene er å reparere eller forhindre skade forårsaket av den giftige mekanismen utløst av sykdommen, og den andre er å forhindre svikt av, eller å reparere, de berørte gjennom aldringsrelevante forsikringsmekanismer. selvfølgelig er det djevelsk at årsakene til aldring og / eller sykdommer synergiserer og akselererer hverandres utvikling. På den annen side, når vi lærer hvordan de samhandler, er det lettere å finne minst en delvis behandling ved å motvirke bare noen eller til og med en av de interaksjonelle årsakene.
en mer spesifikk diskusjon om noen av punktene som er reist følger.
Tilfelle 3. Skade PÅ DNA og økt mutasjon akkumulering er ofte foreslått som betydelige årsaker til aldring og resultater av aldring . Interessant, I en fersk studie som involverer gjær, Kaya et al. vurderte mutasjonene som vises i kolonier av datterceller av unge og gamle moderceller, henholdsvis, og fant at selv om antall mutasjoner økte med alderen, var tallene overraskende lave. De estimerte mindre enn en mutasjon per (replikativ) levetid, selv om dette kan være en undervurdering, som de bemerket. De observerte heller ikke signifikante strukturelle genomiske endringer i disse cellene.
Kaya et al. tolket disse resultatene til å bety at mutasjoner og genomiske endringer generelt ikke spiller en betydelig rolle i aldring av gjær, og til pålydende bør man konkludere med at de heller ikke er et signifikant resultat av aldring. Ifølge dem tilhører mutasjoner en kategori av myriade «milde skadeformer…som isolert sett ikke forårsaker aldring, aldring kan fortsatt skyldes kumulativ skade, som disse skadeformer bidrar til». Til slutt, ifølge dem, «de milde skadeformene er for mange til å bli beskyttet mot», som er i samsvar med de tidligere uttrykte syn på en av medforfatterne, som også erklærte frta-teorien om aldring (frta) død .Tatt til pålydende og spesielt hvis det er gyldig for andre organismer og ikke bare for gjær, tyder disse konklusjonene på at mange konsepter og teorier om oksidativt stress og mutasjoner i aldring sannsynligvis er feil eller dårlig behov for betydelige modifikasjoner. Videre forårsaker frie radikaler og oksidativt stress, som anses å være viktige årsaker til aldring , skade PÅ DNA og mutasjoner, som diskutert ovenfor og senere i teksten. Endelig er defekt genomvedlikehold og DNA-reparasjon kjent for å fremme fenotyper av tidlig aldring . Det er derfor verdt å kritisk analysere forfatterens arbeid og noen relaterte studier for å bedre forstå aldringsprosessen generelt og spesielt i gjær før du forplikter slike begreper til søppelkassen i historien.
Flere artikler sitert Av Kaya et al. demonstrere at i løpet av deres replikative levetid gjær akkumulere noen skade og alder . Dermed passerer gamle celler noen av de skadede molekylene, aggregerte proteiner og dysfunksjonelle mitokondrier til deres datterceller og døtre av svært gamle mødre lever et kortere (replikativt) liv. Interessant, barnebarn av gamle morceller er tilsynelatende i stand til å fjerne skaden og deres levetid gjenopprettes til døtre av unge mødre.Det bør konkluderes med at mens gjær alder og akkumulere noen skade i løpet av deres replikative levetid, verken frekvensen av aldring eller skaden akkumulert var omfattende nok til å permanent skade selv den siste datter av en mor; faktisk slike døtre produsert kolonier, som bemerket Av Kaya et al. . Det som nettopp ble diskutert er viktig av flere grunner, og en gjelder gyldigheten av konklusjonene Fra Kaya et al.
Kaya et al. drøftet en tilsynelatende selvmotsigende studie. Dermed, Hu et al. funnet betydelig antall varianter av genomiske endringer i populasjoner av svært gamle celler, hvorav de fleste har sluttet å dele seg. Som Kaya et al. bemerket, det er sannsynlig at disse endringene skjedde etter at den siste datteren ble spiret. De spekulerte videre på at disse endringene kunne ha bidratt til døden til de gamle cellene, og definerte døden som en manglende evne til å skape en datter, men ikke til aldringsprosessen i seg selv, selv om dette ikke forklarer hva som forårsaket disse endringene. Men i virkeligheten er gjærene som nettopp har sluttet å dele, like «døde» som andre tidlige postmitotiske og senescentceller og som kvinner i en tidlig postmenopausal periode. Faktisk lever alle av dem i mer tid etter det og fortsetter å bli utsatt for aldring. De destruktive kreftene hviler aldri. At senescentceller ikke dør umiddelbart etter at deres siste datter er spiret og forblir metabolisk aktiv i dager etter at det er kjent . I denne forbindelse, Zadrag-Tecza et al. Og Minois et al. har advart om at celler som nettopp har sluttet å knopp døtre, ennå ikke er døde.Derfor kan det være mer rimelig å foreslå at genomiske endringer og andre former for skade skyldes aldring og spiller en betydelig rolle i aldringen som oppstår i en mor etter at den siste datteren er spiret, men ikke før det øyeblikket. Faktisk, som Nevnt Av Vijg, er det sannsynlig at mutasjoner akkumuleres lettere i postmitotiske vev (celler) enn i aktivt prolifererende. Videre er det sannsynlig at aldring er relativt moderat til eller like før den siste datteren er født, men akselererer etter det. For å lære mer om aldring som det fortsetter i cellene som har sluttet å dele og / eller organismer i post-reproduktive perioder og i de siste stadiene av livet, må vi analysere flere flere papirer.
Laun et al. presentere bevis for en betydelig oksidativt stress i gamle (senescent eller nesten senescent), men ikke i unge gjærceller.
En nyere artikkel Av Brandes et al. er også informativ, selv om de studerte kronologisk aldrende gjær som stoppet å dele når de nærmet seg den stasjonære fasen. De observerte at kort tid etter at cellene slutter å dele, oppstår et prooksiderende skifte. SPESIELT reduseres NIVÅET AV NADPH, mens proteintioler blir dramatisk oksidert. I noen tilfeller var oksidasjonen automatisk akselerert. Det er også tydelig fra resultatene at samtidig eller kort tid etter disse hendelsene begynte dødeligheten av gjærene, som var ubetydelig i utgangspunktet, å akselerere. Det kan konkluderes med at etter at gjærene sluttet å reprodusere, opplevde de akselerert aldring og skade, noe som tyder på synergiserende årsaker i aksjon. Denne akselererte aldringen førte til patologiske forhold og til ekte (endelig) død og ikke bare den reproduktive en av gjærene.
her er et sammendrag av hva vi har lært så langt som et resultat av analysen som er gjort: under replikativ levetid for gjær akkumuleres noen skader, som proteinaggregater og noen mutasjoner, og dette kan potensielt føre til ytterligere skade. Skaden akkumulert under replikativ levetid, men ikke på grunn av mutasjoner, er tilstrekkelig til å eliminere cellens evne til å reprodusere, men dreper dem ikke i bokstavelig forstand. I den etterfølgende perioden, som følge av ytterligere skade, akselererer aldring, sannsynligvis fordi årsakene til aldring, hvis nivåer øker, synergiserer med hverandre, og dette fører til slutt til døden. De synergiserende årsakene inkluderer sannsynligvis genomiske endringer og aggregatdannelse, samt andre former for skade som oksidativt stress. slutten på den replikative levetiden til gjær er slutten på deres replikative periode og ikke av deres liv, og resultatene Av Kaya et al. sterkt foreslå at mutasjoner ikke er en del av mekanismen som stopper replikasjonen. Naturen til denne mekanismen har blitt diskutert nylig Av Bilinski og Zadrag-Tecza . I denne forbindelse er oksidativt stress en god kandidat for en mekanisme som stopper replikering eller kan i det minste være en av faktorene som utløser det. SÅLEDES HAR SOD eller glutationperoxidase-mangelfulle mutanter dramatisk kortere replikative levetid . Det er sannsynlig at evolusjonen bevarte denne mekanismen og kan til og med ha perfeksjonert og synkronisert den, siden produksjon av signifikant svekkede døtre er usannsynlig å være gunstig for gruppen og for arten. Analogien med mennesker er tydelig. Bilinski og Zadrag-Tecza oppfordrer forsiktighet om bruk av gjær som modellorganisme av gerontologi. Uansett synes det åpenbart at riktig forståelse om arten av aldring i gjær så vel som hos mennesker ikke kan oppnås ved å studere bare endringene som skjer før slutten av reproduktiv levetid. Således kan tydeligvis gjær og mange andre celler og organismer anses å være i aldringsfasen eller i den tidlige akselerasjonsperioden, hvor aldring, selv om det går, ikke har akselerert betydelig, i hvert fall til omtrent den siste fasen av reproduksjonsperioden. Mer om tidslinjen for bryteren fra forsinkelsesperioden, som også kan kalles latent dødelighetstid, til akselerert aldring og dødelighet hos mennesker, kan leses I gjennomgangen Av Salinary og De Santis . Alt dette bør ikke tas for å bety at aldringsrelatert skade (inkludert mutasjoner) ikke forekommer i det hele tatt i delende celler og før reproduksjonens slutt, og at slike skader ikke kan bidra til utvikling av sykdommer, spesielt i organismer som har lengre kronologisk levetid enn gjær. Man kan spekulere i at det prooksiderende skiftet observert Av Brandes et al. er arter avhengig eller tilstand avhengig. Som forfatterne diskuterer, er dette ikke sannsynlig siden lignende endringer ble observert i eksperimenter med aldrende gnagere også. Noen av de mest definitive resultatene er oppnådd I laboratoriene Til Sohal og Orr, som observerte et lignende prooksiderende skifte i aldrende fruktfluer . Videre gjorde de et betydelig antall viktige observasjoner som at overproduksjon av antioksidantenzymer som glukose-6-dehydrogenase, tioredoksinreduktase og peroksiredoksiner 3 og 5 økte levetiden Til Drosophila, og at levetiden Til Drosophila underuttrykker både peroksiredoksin 3 og peroksiredoksin 5 var fem ganger kortere enn den ville typen . Betydningen Av funnene Fra Sohal, Orr og kollegaer ble understreket i min tidligere gjennomgang .
Resultatene Av Brandes et al. og Sohal, Orr, Og kollegaer støtte FRTA tross for mangel på klare bevis for at produksjonen AV ROS ble økt betydelig. Hva disse forfatterne har observert i aldrende gjær og Drosophila er den dramatiske utviklingen av oksidativt stress, siden staten nådde etter det prooksiderende skiftet er oksidativt stress og bør kalles så. Ifølge den opprinnelige og fortsatt gyldige definisjonen Av Sies er oksidativt stress » en forstyrrelse i prooksidant-antioksidantbalansen til fordel for den tidligere.»Med andre ord kan oksidativt stress skyldes enten økt produksjon av frie radikaler, ROS og andre oksidanter eller fra redusert evne til enzymer og antioksidanter til å scavenge disse artene og/eller reparere skaden forårsaket av dem. Merk at i alle disse tilfellene er arten som forårsaker skaden frie radikaler, ROS og andre oksidanter; dette er essensen AV FRTA / oksidativt stress teori om aldring! I denne forbindelse ER NADPH og tioler viktige for reduktiv reparasjon av inaktiverte enzymer, oksiderte former for antioksidanter, etc. blant annet. Dette temaet ble også diskutert tidligere . Men frie radikaler og til og med oksidanter generelt, selv om viktige årsaker til aldring, er bare en av årsakene til skade og dermed aldring. Dette ble realisert av mange OG DERMED FRTA er bare en del, men en en viktig en, GTA .
svært viktig for temaene som diskuteres er observasjoner Gjort Av Gladyshev og kolleger. De forberedte og analyserte en mutant gjærstamme (betegnet Δ 8) som manglet åtte tiolperoksidaser (peroksiredoksiner og glutationperoksidaser) involvert i eliminering AV H2O2 . Denne stammen hadde en betydelig kortere replikativ levetid og åpenbart akkumulert alvorlig skade, noe som førte til en dramatisk økning i punktmutasjoner og redusert vekstrate også. Videre, når mutanten ble utsatt for langsiktig mutasjonsakkumulering, ble levetiden og vekstraten ytterligere redusert. Alt dette synes å tyde på at mutasjoner som eliminerer eller reduserer aktiviteten til visse enzymer, er i stand til å forårsake aldring, i dette tilfellet hovedsakelig ved å forårsake oksidativt stress, noe som igjen resulterte i mange flere mutasjoner. Åpenbart var skaden forårsaket av kooperative handlinger av disse mutasjonene og andre årsaker betydelig nok til å resultere i tidlig aldring og dramatisk påvirke selv mutantens reproduktive evne. Videre kan det forventes at aldring vil akselerere raskere under stress, som den ville typen uunngåelig vil oppleve. Bemerkelsesverdig kan ekspresjon av enda en enkelt tiolperoksidase betydelig dempe fenotypen til ∆8-celler .
en observasjon Av Fomenko et al. er viktig for den nåværende diskusjonen og for diskusjonen om ROLLEN TIL H2O2 og ANDRE ROS som signalering og / eller giftige og aldringsfremkallende stoffer. Dermed fant De at Den Δ 8 mutanten ikke var i stand til å aktivere og undertrykke genuttrykk som respons PÅ H2O2. Som diskutert av forfatterne, antyder DETTE AT H2O2 er involvert i prosessen med redokssignalering bare fordi det er et substrat av peroksidasene, mens sidereaksjoner med andre tioler, proteiner, etc. spill en ubetydelig rolle, om noen, i motsetning til det mange tror. Det virker logisk å konkludere med at disse sidereaksjonene AV H2O2 forårsaker skade, som må repareres hele tiden (reduktivt eller på annen måte), i stedet for å spille en rolle i spesifikk signalering. mens analysen av den relevante litteraturen kan fortsette praktisk talt for alltid, synes den som hittil er gjort, å støtte sterkt hvis ikke bevise diskusjonspunktene.
