Vaktmester Gener

hvorfor gjør mutasjon av en enkelt kopi av et tumorsuppressorgen et individ så utsatt for kreft hvis mange gener må muteres for å nå den fullt neoplastiske tilstanden? Mange av tumorsuppressorgenene spiller også en rolle, direkte eller indirekte, som vaktmestere. Vaktmestergener er gener som er ansvarlige for å holde andre gener sunne (dvs.undertrykke mutasjon). Et godt eksempel på en tumor suppressor gen med noen vaktmester evne er p53 genet. Dette genet er mutert i over 50% av alle humane svulster og er derfor en viktig bidragsyter til utviklingen av kreft. I tillegg til å spille en direkte vekstregulerende rolle, spiller p53 en sekundær rolle i å hjelpe genomet til å gjenopprette fra skadelige mutasjoner. Det spiller en kritisk rolle i en cellesyklus ‘sjekkpunkt’ før DNA-replikasjon, som enten gjør det mulig for cellen å pause og reparere skadet DNA, eller signaliserer cellen for å ødelegge seg selv gjennom en vei som kalles ‘apoptose’ hvis den er for skadet. Dermed fører defekter i p53-genet til en reduksjon av cellens evne til å ta vare på skade på sitt EGET DNA. Dette fører da til høyere mutasjonsrater, enten spontant eller på grunn av eksponering for mutagener, noe som fører til rask akkumulering av defekter i andre gener.de sanne ‘vaktmestergenene’ er imidlertid generelt mer direkte involvert i reparasjonen AV DNA og skaper mye høyere mutasjonsnivåer enn de som normalt er forbundet med p53-mutasjoner. I tillegg kan de forårsake høye mutasjonsrater selv i celler som ikke er utsatt for mutagener. To av de best studerte vaktmestergenene er mlh1 og msh2, som er gener involvert i mismatch reparasjon AV DNA-baser som har blitt misinkorporert under DNA-replikasjon. Dermed øker mutasjoner i disse genene kraftig frekvensen av punktmutasjoner i gener. Med denne høyere mutasjonshastigheten er det da et spørsmål om når nok mutasjoner vil oppstå for å forårsake tumorutvikling, i stedet for om en svulst kan utvikle seg.Det finnes typer DNA ustabilitet, annet enn mismatch reparasjon, som er enda mer vanlig i kreft. Mekanismene for disse typer ustabiliteter er mindre godt forstått, men de involverer sletting eller duplisering av store segmenter av kromosomer, kromosomale translokasjoner, aneuploidi og andre kromosomavvik. Disse kromosomale ustabilitetene bidrar til kreftprogresjon på en rekke måter.Deletjoner AV dna-segmenter kan resultere i tap av tumorsuppressorgener (Figur 3), noe som fører til at svulsten vokser mer aggressivt. Duplikasjoner av segmenter av kromosomer kan føre til økt kopi antall protooncogenes (Figur 1), som fører til høyere nivåer av uttrykk som fører disse genene for å stimulere tumorvekst. Kromosomale translokasjoner har også blitt funnet å bidra til tumorigenese ved å forårsake fusjon av et onkogen med et annet gen (Figur 1). Den kromosomale translokasjonen resulterer vanligvis i fusjon av proto-onkogen med et annet gen på det andre kromosomet. Uttrykksmønsteret av fusjonsgenet i kroppens vev endres vanligvis i forhold til det normale proto-onkogene uttrykket. Igjen kan dette resultere i bestemte svulsttyper.I en rekke genetiske sykdommer, som Blooms syndrom og Fanconi anemi, synes den primære defekten å være kromosomal ustabilitet. Personer med disse syndromene er også svært utsatt for tumorigenese. Det er således klart at en rekke enkeltgener kan bidra til denne typen ustabilitet. Blooms syndrom genet ser ut til å være en helicase som sannsynligvis er involvert i noen aspekter av kromosom replikasjon. En rekke forskjellige gener kan faktisk forårsake Fanconi anemi, selv om deres funksjoner er ukjente. Dermed er et betydelig antall individuelle gener sannsynlig å kunne bidra til kromosomal ustabilitet av svulster hvis de er skadet.