SAMMENDRAG: i en fase II-studie ble 66 pasienter med avansert brystkreft (median alder 56 år; område 28 til 75 år) behandlet med paklitaksel (Taxol), 175 mg/m2 infundert over 3 timer, og karboplatin (Paraplatin), dosert for å oppnå et område under konsentrasjon-tidskurven (AUC) på 6 mg min/mL; behandlingen ble gjentatt hver 3.uke. Totalt 38 (58%) pasienter hadde tidligere fått adjuvant kjemoterapi, 21 med et regime som inneholdt antracyklin eller mitoksantron (Novantron). Fra Mai 1997 har 295 sykluser med paklitaksel-karboplatin blitt administrert, 248 (84%) ved full dose. Den relative doseintensiteten til paklitaksel er 0,9 (fra 0,5 til 1,2). Av de 66 pasientene har 8 (12%) oppnådd en fullstendig respons og 27 (41%) en delvis respons, for en total responsrate på 53%. Toksisitet grad 3 til 4 har inkludert anemi (5%), leukopeni (25%), trombocytopeni (5%), kvalme/oppkast (7%), myalgi/artralgi (4%), allergisk reaksjon, nevrotoksisitet og infeksjon (2% hver). Alopecia har vært universell. Median tid til progresjon er 8,9 måneder; median overlevelse er ennå ikke nådd. Vi konkluderer med at kombinasjonen av paklitaksel og karboplatin har betydelig aktivitet i avansert brystkreft og lett kan administreres på poliklinisk basis med håndterlig toksisitet.Paclitaxel (Taxol) Er et av de mest spennende nye kreftmedisinene, med imponerende klinisk aktivitet i flere svulsttyper,som eggstokk, bryst, lunge og hode og nakke kreft. Videre har en rekke kliniske studier etablert aktiviteten til dette legemidlet hos pasienter med avansert brystkreft, selv hos de som tidligere er behandlet med antracykliner.To studier har rapportert at kombinasjonen av paklitaksel og Cisplatin (Platinol) er svært effektiv ved avansert brystkreft. Substitusjon av karboplatin (Paraplatin) for cisplatin gjør at behandlingen kan gis på poliklinisk basis, selv hos pasienter med nedsatt hjerte-eller nyrefunksjon. Karboplatin har også vist signifikant aktivitet hos ubehandlede pasienter med avansert brystkreft.Vår gruppe publiserte nylig resultatene av en fase II-studie av kombinasjonen av paklitaksel og karboplatin i antracyklinresistent avansert brystkreft. Den utmerkede toleransen og bestemte aktiviteten til denne kombinasjonen førte til at vi gjennomførte den nåværende fase II-studien som evaluerte bruken som førstelinje kjemoterapi hos pasienter med avansert brystkreft.

Pasienter og Metoder

Inklusjons—Og Eksklusjonskriterier-For å være kvalifisert for denne studien måtte alle pasientene oppfylle alle følgende kriterier: (1) histologisk bevis på inoperabel, lokalavansert (STADIUM IIIB) eller metastatisk brystkreft; (2) målbar eller evaluerbar sykdom utenfor tidligere bestrålede områder, med mindre påfølgende progresjon ble dokumentert; (3) ytelsesstatus £ 2 på ECOG-skalaen (EASTERN Cooperative Oncology Group); (4) alder 3 18 år; (5) tilstrekkelig benmarg -, lever-og nyrefunksjon; (5) en forventet levetid på 3 3 måneder; og (6) et vitne informert samtykke i henhold til våre institusjonelle retningslinjer. Tidligere palliativ strålebehandling eller hormonbehandling var tillatt, men dette måtte seponeres minst fire uker før studiestart.

Pasienter ble ekskludert fra studien dersom de hadde noen av følgende karakteristika: (1) symptomatiske hjernemetastaser; (2) tidligere eller nåværende historie med neoplasma, bortsett fra nonmelanom hudkreft eller carcinoma in situ i livmorhalsen behandlet med kurativ hensikt; (3) historie med atrielle eller ventrikulære arytmier og/eller kongestiv hjertesvikt, selv om medisinsk kontrollert; (4) eksisterende motorisk eller sensorisk nevrotoksisitet grad 2, i Henhold Til verdens Helseorganisasjon (WHO) kriterier; (5) aktiv infeksjon eller annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling; eller (6) graviditet.

Evaluering av Forbehandling inkluderte en fullstendig sykehistorie, fysisk undersøkelse, totalt antall blodceller (CBC), komplett biokjemi panel, elektrokardiogram, brystrøntgen, bein scan, lever ultralyd, og computertomografisk (CT) skanning, som indikert. CBC-antallet og biokjemikerne ble gjentatt før hvert kjemoterapikurs.

Behandlingsregime—kjemoterapiregimet besto av paklitaksel, i en dose på 175 mg/m2 infundert over tre timer, etterfulgt umiddelbart av karboplatin, dosert for å oppnå et område under konsentrasjon-tidskurven (AUC) på 6 mg × min/mL (I henhold Til Calvert-formelen). Karboplatinet ble fortynnet i 500 mL vanlig saltvann og administrert som en 30-minutters infusjon. Behandlingen ble gjentatt hver tredje uke på en poliklinikk.

alle pasientene ble forbehandlet med deksametason, 20 mg intramuskulært 12 og 6 timer før paklitaksel administrasjon; og dimetidenmaleat, 4 mg og cimetidin, 150 mg intravenøst, begge gitt 30 minutter før paklitaksel. Alle pasientene fikk ondansetron (Zofran) som antiemetisk behandling.

Vurdering Av Tumorrespons-Tumorrespons ble vurdert hver tredje syklus hvis EN CT-skanning var nødvendig for å dokumentere målbar eller evaluerbar sykdom, eller etter hver syklus hvis klinisk undersøkelse var tilstrekkelig for responsevaluering.

Dosejusteringer—Behandlinger For Toksisitet-Dosene ble redusert dersom granulocytopeni eller trombocytopeni var tilstede i 3 7 dager eller hvis febril nøytropeni oppstod. Følgende doseringsnivåer ble brukt til å modifisere paklitakseldosen: nivå 0, 175 mg / m2; nivå 1, 150 mg / m2; nivå 2, 120 mg / m2; og nivå 3, 100 mg / m2. Enhver pasient som ikke kunne tolerere dosenivået på 100 mg/m2 ble tatt av studien. Doseøkning var ikke tillatt.

Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg/dag, ble gitt til pasienter som utviklet febril nøytropeni eller hvor absolutt nøytrofiltall (ANC) gikk ned til mindre enn 1000 / mL. HOS slike pasienter ble G-CSF gitt profylaktisk i alle påfølgende sykluser.

hvis grad 2 nøytropeni og/eller trombocytopeni var tilstede i 3 7 dager (med to påfølgende tall med 1 ukes mellomrom) til tross for BRUK AV G-CSF, ble paklitakseldosen redusert med ett dosenivå. Tilsvarende, i tilfeller av grad 3 nøytropeni og/eller trombocytopeni, ble paklitakseldosen redusert med to dosenivåer. Hos pasienter som utviklet febril nøytropeni med eller uten dokumentert infeksjon og/eller alvorlig blødning, ble paklitakseldosen redusert med tre dosenivåer. ANC måtte være 3 1500 / mL og blodplatetall 3 100 000 / mL før begynnelsen av neste behandlingssyklus.

hos pasienter som utviklet grad 3 eller 4 trombocytopeni eller granulocytopeni, ble karboplatindosen redusert for å gi EN AUC på henholdsvis 5 eller 4 mg × min/mL i alle påfølgende sykluser. Hvis hematologisk utvinning ikke skjedde etter 2 uker, ble pasienten tatt av studien.

i tilfeller av mukositt grad 3 ble paklitaksel-dosen redusert med ett dosenivå, og karboplatin-dosen ble senket for å oppnå EN AUC på 5 mg × min / mL. Hos pasienter som opplevde grad 4 nevrotoksisitet, alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, symptomatiske arytmier, andre – eller tredjegrads atrioventrikulærblokk, ble behandlingen avbrutt og pasienten ble tatt ut av studien. Toksisitetskriterier var de som BLE vedtatt AV WHO.

Effekt Endepunkter – tid til progresjon ble beregnet fra initiering av behandling med paklitaksel og karboplatin til datoen da progresjon av sykdommen først ble dokumentert, og overlevelse ble beregnet fra initiering av paklitaksel-karboplatin til datoen for siste kontakt eller dødsdato. Pasienter som var progresjonsfrie eller levde på dagen for siste oppdatering ble sensurert. Pasienter wmc$ied av årsaker sannsynligvis relatert til behandlingen ble vurdert som om de hadde tumorprogresjon på dødstidspunktet. Tid til progresjon og overlevelse ble beregnet Ved Kaplan-Meier-metoden.

Resultater

fra januar 1996 Til Mars 1997 kom 66 pasienter inn i studien. Utvalgte pasient – og tumoregenskaper er vist I Tabell 1. De fleste pasientene var symptomatiske ved presentasjon og hadde to eller flere metastasesteder. Totalt 38 (58%) pasienter hadde tidligere fått adjuvant kjemoterapi, hvorav 21 hadde blitt behandlet med et regime som inneholdt antracyklin eller mitoksantron (Novantron). Median tilbakefallsfritt intervall for disse 21 pasientene var 28 måneder (fra 8 til 80 måneder). Det tilbakefallsfrie intervallet var £ 1 år hos 4 pasienter og > 1 år hos 17 pasienter.Fra 1. Mai 1997 har 34 pasienter fullført alle seks syklusene med paklitaksel-karboplatinbehandling, mens 10 pasienter fortsatt fortsetter behandlingen. Årsaker til seponering av behandlingen var tumorprogresjon( 17 pasienter), tidlig død (2 pasienter), frivillig seponering (1 pasienter) og toksisitet (2 pasienter). Totalt 295 sykluser er gitt, 248 (84%) ved full dose. Medianintervallet mellom sykluser er 21 dager (fra 19 til 38 dager). Den relative doseintensiteten til paklitaksel er 0,9 (fra 0,5 til 1,2).

så langt har 8 pasienter (12%; 95% konfidensintervall, 4% til 20%) oppnådd en fullstendig respons og 27 (41%; 95% KI , 29% til 53%) en delvis respons, for en total responsrate på 53% (95% KI, 41% til 65%). Blant de 21 pasientene som tidligere har fått et antracyklin – eller mitoksantronholdig adjuvant kjemoterapeutisk regime, har fire oppnådd en fullstendig respons og ni en delvis respons på kombinasjonen av paklitaksel og karboplatin. Fullstendige responser er observert i bløtvevsmetastaser, skjelettmetastaser, lever-og lungemetastaser.

toksisitet grad 3-4 har inkludert anemi (forekommer hos 5% av pasientene), leukopeni (25%), trombocytopeni (5%), kvalme/oppkast (7%), myalgi/artralgi (4%), allergisk reaksjon, nevrotoksisitet og infeksjon (2% hver). Alopecia har vært universell.Per Mai 1997 har 29 (44%) pasienter vist tumorprogresjon og 8 (12%) har dødd. Median tid til tumorprogresjon er 8,9 måneder (fra 0,5 til 14,6+ måneder), mens median overlevelse ennå ikke er nådd.

Diskusjon

i denne artikkelen beskriver vi de foreløpige resultatene fra en fase II-studie som evaluerte kombinasjonen av paklitaksel (administrert ved en 3-timers infusjon) og karboplatin hos pasienter med avansert brystkreft. Så vidt vi vet er dette den første studien som rapporterer om aktiviteten til dette regimet som førstelinje kjemoterapi ved avansert brystkreft.

Paclitaxel har blitt testet i kombinasjon med flere andre legemidler i avansert brystkreft. Nylig har det vært økende interesse for å kombinere paklitaksel med cisplatin. Aktiviteten til denne kombinasjonen i eggstokkreft gjør det til et attraktivt regime for behandling av andre epitel maligniteter, inkludert brystkreft. Substitusjon av karboplatin for cisplatin gjør at behandling kan gis på poliklinisk basis, selv hos pasienter med alvorlige comordid sykdommer som utelukker prehydrering eller administrering av antracykliner.

den totale responsraten på 53% produsert ved kombinasjonen av paklitaksel og karboplatin observert i den foreliggende studien ser ut til å være høyere enn den som oppnås ved en tilsvarende dose og skjema for monoterapi paklitaksel ved avansert brystkreft. Det kan imidlertid ikke trekkes bestemte konklusjoner om kombinasjonens overlegenhet over paklitaksel monoterapi, siden randomiserte studier som sammenligner de to regimene ikke er utført.

et interessant funn av vår studie var den utmerkede toleransen av kombinasjonen. Alvorlig toksisitet ble sett sjelden, med unntak av leukopeni, som ble observert i en fjerdedel av pasientpopulasjonen. Den påfølgende bruken av G-CSF forbedret imidlertid denne bivirkningen hos de fleste pasientene.

Konklusjoner

denne studien har vist at kombinasjonen av paklitaksel (gitt ved en 3-timers infusjon) og karboplatin har signifikant aktivitet ved avansert brystkreft og kan enkelt administreres poliklinisk med håndterlig toksisitet, spesielt hos pasienter hvor antracykliner eller cisplatin administrasjon er utelukket på grunn av andre komorbide sykdommer. Randomiserte studier som sammenligner denne kombinasjonen med andre aktive regimer ved avansert brystkreft er berettiget.

1. Rowinsky EK, Donehower RC: Medisinering: Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 332:1004-1014, 1995.

2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, Et al: Paclitaxel som andre og påfølgende behandling for metastatisk brystkreft: Aktivitet uavhengig av tidligere antracyklinrespons. J Clin Oncol 13:1152-1159, 1995.

3. Wilson WH, Berg Sl, Bryant G, Et al: Paclitaxel i doxorubicin-refraktær eller mitoxantron-refraktær brystkreft: en fase I-II studie av 96-timers infusjon. J Clin Oncol 12:1621-1629, 1994.

4. Gianni L, Munzone E, Capri G, et al: Paklitaksel i metastatisk brystkreft: En studie med to doser ved en 3-timers infusjon hos pasienter med tilbakefall av sykdom etter tidligere behandling med antracykliner. J Natl Kreft Inst 87: 1169-1175, 1995.

5. Gelmon KA: annenhver uke paclitaxel i behandling av pasienter med metastatisk brystkreft. Semin Oncol 22 (suppl 12): 117-122, 1995.

6. Wasserheit C, Frazein A, Oratz R, Et al: Fase II studie av paklitaksel og cisplatin hos kvinner med avansert brystkreft: et aktivt regime med begrensende nevrotoksisitet. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.

7. O ‘ Brien MER, Talbot DC, Smith: Karboplatin ved behandling av avansert brystkreft: en fase II-studie med en farmakokinetisk veiledet doseplan. J Clin Oncol 11: 2112-2117, 1993.

8. Fountzilas G, Athanassiadis A, Kalogera-Fountzila A, Et al: Paklitaksel ved 3-timers infusjon og karboplatin i antracyklinresistent avansert brystkreft: en fase II-studie utført av Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur J Kreft 33:1893-1895, 1997.

9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: Rapportering av resultater av kreftbehandling. Kreft 47:207-214, 1981.

10. Kaplan EL, Meier P: Ikke-parametrisk estimering fra ufullstendige observasjoner. J Am Stat Assoc 53: 457-481, 1958.

11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Et al: Cyklofosfamid og cisplatin sammenlignet med paklitaksel og cisplatin hos pasienter MED STADIUM III OG STADIUM IV eggstokkreft. N Engl J Med 334:1-6, 1996.