Introduksjon

Eggstokkreft var den femte ledende årsaken til kreftassosiert dødelighet hos kvinner i 2015 I UnitedStates, med 295 414 nydiagnostiserte tilfeller globalt i 2018 og 184,799 kreftassosierte dødsfall globalt i 2018 (1,2).Statistiske analyser indikerer at 90% av tilfellene med eggstokkreft erepitelial, med serøst karsinom som den vanligste patologiske typen med en 5-års overlevelse på 43% (3). Konvensjonell behandling for epiteleggstokkreft innebærer cytoreduktiv kirurgi etterfulgt av platina-og taksanbasert kjemoterapi (4).Men utvikling av resistens mot kjemoterapi fører til slutt til tilbakefall etter behandling (5). En nøyaktig og robust prediktiv markerof chemoresistance er presserende behov for å forbedre individualisert behandling og forbedre prognosen og overlevelse av pasienter medepitelial eggstokkreft. Tidligere studier har identifisert anantall kjemoresistansassosierte biomarkører, som reaktivestromasignatur, markører av kreftstamceller og mirna (6-10), men de har ikke blitt brukt i klinisk praksis. Effektive prediktorerav primær platinabasert kjemoterapiresistens vil giromanstrategier for behandling av pasienter med epitelial ovariecancer.

Dysregulering av genomisk uttrykk tjener acritical rolle i tumorigenesis og chemoresistance i epithelialovarian kreft. Tidligere fremskritt i utviklingen av genomikkbaserte og presisjonsmålrettede terapier har gitt nye strategier for behandling av pasienter med eggstokkreft (11). Tidligere studier har imidlertid bare fokusert på genuttrykksnivåer i stedet for å undersøke hvordan alternativ spleising(AS) kan påvirke transkriptarkitektur (12,13).

SOM er en post-transkripsjonell modifikasjonsprosess som produserer et variabelt modent mRNA-transkripsjon fra et enkelt gen ved å fjerne forskjellige introniske eller eksoniske regioner fra forløperenrna og deretter kombinere de spleise eksonene (14,15). Asgenererer mrna med forskjellige stabiliteter eller kodingspotensialer,slik at kvantitativ kontroll av proteinproduksjon og oppnådddistinct proteinfunksjoner (16). ASserves avgjørende roller i spesialiserte muskelfunksjoner (17), angiogenese (18) og patologiske prosesser, inkludert hørselstap (19), Huntingtons sykdom (20) og kreft (21). Fremvoksende bevis tyder PÅ AT AS er assosiert MED tumorigene prosesser, som tumorproliferasjon, invasjon, metastase og apoptose (22). Spleising faktorer utføre spleising vedbinding til pre-mrna, påvirke exon utvalg og velge thesplicing nettstedet (23). Spleisingfaktorer uttrykkes differensielt mellom normal og kreftvev (24,25). Derfor, identifisere som signatureprofiler og utforske skjøting faktorer kan avsløre nyttige cancerbiomarkers.

EN analyse AV AS i kreft har blitt mulig med adventen av dype sekvenseringsteknikker som tillater oppdagelsenav tidligere ukjente prognostiske og terapeutiske biomarkører forpasienter med kreft. Prognostiske prediktorer basert PÅ as hendelser har blitt identifisert hos pasienter med ulike typer kreft, inkludert eggstokkreft (26-28). Men så vidt vi vet,er det ikke utført systematiske analyser av kjemoresistansassosiert som i ovariecancer, selv om disse er presserende påkrevd på grunn av kjemoresistans store rolle i sykdomsfall. I denne studien ble Cancer Genome Atlas (TCGA) RNA-sekvensering(RNA-seq) data brukt til å undersøke OM AS-hendelser kunne tjene som prediktorer for primær platinabasert kjemoterapimotstand i serøs ovariekarsinom.

Materialer og metoder

datainnsamling

som profiler ble analysert VED HJELP AV tcga SpliceSeqtool versjon 1 levert AV MD Anderson Cancer Center(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Syv TYPER as-hendelser ble endret ved hjelp av PROSENTSAMMENSLUTNINGSVERDIEN (PSI): Exon skip (ES), alternate promoter (AP), alternate terminator (AT),alternative acceptor site (AA), alternate donor site (AD), retainedintron (RI) og gjensidig eksklusive exons (ME). Psi-verdiene forde syv typene AS i ovarie serøs cystadenom (OV) varlastet ned FRA TCGA SpliceSeq. Som hendelser med standardavvik>0,05 OG EN PSI-verdi>75% ble inkludert. Klinisk informasjon for tcga-ov-kohorten ble hentet fra Tcgadatabasen (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). Personer som oppfylte følgende kriterier ble inkludert i denne studien: i) Pasienter Diagnostisert med serøs eggstokkreft; ii) pasienter som fikk platinabasert kjemoterapi; og iii) pasienter med veldefinert respons på kjemoterapi. Pasienter UTEN AS informasjon varekskludert fra denne studien. Totalt 63 spleisingsfaktorer ogderes informasjon ble hentet fra SpliceAid 2 (31). Nivå tre mRNA uttrykk data ofsplicing faktorer ble også kjøpt fra tcga database.

Statistisk analyse

Univariate logistiske regresjonsanalyser ble utført for å vurdere prediktiv verdi AV as-hendelser for primaryplatinumbasert kjemoterapiresistens. Deretter ble de 30 mest signifikante as-hendelsene fra de univariate analysene inkludert i multivariate logistiske regresjonsanalyser for å bygge prediktive modeller for HVER TYPE as-hendelse individuelt og for ALLE TYPER as-hendelser kombinert. Akaike informasjonskriterium ble brukt for å velge den mest hensiktsmessige risikomodellen (32). Prediksjonsnøyaktigheten av risikomodellene ble evaluert av receiver operating characteristic (ROC)analyse. Pasientene ble klassifisert i høy – og lavrisikogrupper, med median score som cut-off verdi. Kaplan-Meier analyse og en log-rank test ble utført for å estimere forskjellen i total overlevelse (OS) tid mellom høy-og lavrisikogruppene.

Resistensassosierte skjøtefaktor gener ble identifisert ved hjelp av univariate logistisk regresjonsanalyse. Pearson ‘ korrelasjonstest ble brukt til å avgjøre om ekspresjon av splitting faktor gener var signifikant assosiert med PSIvalues av resistens-assosiert som hendelser. Den regulatoriske networkmap ble bygget basert på betydelig korrelert splicingfactors OG som hendelser.

alle analyser ble utført Med R (versjon 3.5.2;www.r-project.org). P < 0,05 ble ansett å indikere en statistisk signifikant forskjell, med mindre annet er angitt. Forskjeller i klinikopatologiske parametere mellom kjemosensitive og kjemoresistente grupper, inkludert alder, grad, FIGO (International Federation Of Gynecology and Obstetrics) stadium og debulking status (33), ble testet av uparret t-test eller χ 2 testen.

Prosedyrer

R ble brukt til å utføre univariate andmultivariate logistiske analyser og bygge chemoresistance predictionmodels. Opprørt tomter ble generert Ved Hjelp UpSetR (versjon 1.4.0; http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).PROC-pakken (versjon 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/) ble brukt til å lage ROC-kurver og å beregne området underkurve (AUC). Den Funksjonelle Merknads Resultat Oppsummering verktøyet version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) fra database For Merknad, Visualisering og Integrert Oppdagelse (versjon 6.8) ble brukt Til Gen Ontologi (GO) (http://geneontology.org) analyse av de tilsvarendegener (34). Genets interaksjonsnettverk og korrelasjonsnettverk ble visualisert ved Bruk Av Cytoscape (versjon 3.7.1; http://cytoscape.org).

Resultater

Omfattende analyse AV as hendelser i OV data

den samlede prosessen med denne studien erbeskrevet I Fig. 1a. Integrerte ASevent-signaturer for 320 pasienter med OV ble kuratert fra theTCGA-databasen (Tabell I). Syv typesof som hendelser ble identifisert, som vist I Fig. 1B. Totalt 22.036 som hendelser ble oppdaget i 7.404 gener, noe som tyder på at ett gen kan ha hatt mer enn EN som hendelse. Følgende ANTALL as-hendelser ble oppdaget for hver type: 8,280 ES-hendelser i 3,835 gener; 1,535 RIevents i 1,073 gener; 4,841 AP-hendelser i 2,196 gener; 3,806 ATevents i 1,801 gener; 1,735 AD-hendelser i 1,291 gener; 1,741 Aaevents i 1,357 gener; og 98 ME-hendelser i 96 gener (Fig . 1C). Den vanligste typen as hendelservar ES, etterfulgt AV AP og på hendelser.

de univariate logistiske regresjonsanalysene av OVdata fra tcga-databasen identifiserte 915 som hendelser assosiert med kjemoterapiresistens hos PASIENTER MED ov (P <0,05;tabell si). Blant disse var 151 Hendelser signifikant assosiert med kjemoterapiresistens(P < 0,01; TABELL SII), 407 Hendelser var risikofaktorer for kjemoterapiresistens, og 508 var beskyttende faktorer for kjemoterapimotstand (ELLER < 1). Fordelingen av 677 gener involvert I 915SOM hendelser ble visualisert i Opprørt tomten(Fig. 2A). Totalt 640 gener hadde bare en TYPE as-hendelse assosiert med kjemoresistens, mens 37 gener hadde mer enn en TYPE AS-hendelse assosiert med dem. For eksempel, ES, AA og AD hendelser I GPR56 var alle signifikant assosiert med chemoresistance (TableSI).

GO bioinformatikk analyse ble utført på 677genes med AS hendelser. Totalt 13 biologiske prosesser og 6molekylære funksjoner ble identifisert I GO-analysen(P<0,01;Fig. 2B). Disse genene ble funnet å være signifikant assosiert med ‘proteinbinding’ og ‘negativregulering av transkripsjon FRA rna polymerase II promoter’. Thegene interaksjonsnettverksanalyse for disse 677 gener avslørte ahub som inkluderte RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 og RPL13A (topp 5gener med høyere grad av tilkobling) (Fig. 2C).

Chemoresistance predictors forpasienter MED OV

de 30 mest betydningsfulle hendelser for HVER AS type (bortsett FRA MEG, som hadde bare 6 hendelser) og for alle typer ASevents ble valgt som kandidater til å identifisere independentpredictive modell for chemoresistance I OV (Tabell SIII). Multivariat logistikkregresjonsanalyse ble utført for de 30 kandidathendelsene for hver TYPE og for ALLE AS-typer kombinert, Og Akaikeinformasjonskriteriet ble brukt for å velge den mest hensiktsmessige risikomodellen (32). De prediktive modellenepresenteres I Tabell II. Themedian score ble brukt som cut – off verdi, pasientene var delt inn i høy – og lavrisikogrupper, OG OR for hver modellble beregnet. ROC kurver ble generert Og Auc var bestemt for å evaluere effektiviteten av chemoresistancepredictive modeller. De syv prediktorene som ble bygget ved hjelp av dissesyv typer as-hendelser viste betydelig kraft som skiller kjemoterapiresponsen hos pasienter med OV. Modell basert PÅ es-hendelser var den mest effektive prediktoren blant MODELLER basert på HVER TYPE as-hendelse, MED EN AUC på 0,894 (Fig. 3). Modellen basert på alltypes AV as hendelser viste den beste effektiviteten med EN AUC på 0,931. Informasjonen FOR as event-kandidater involvert i denne modellen er presentert I Tabell III. denne modellen ble benyttet i univariate og multivariate logistikkanalyser av kjemoterapiresistens sammen med vanlige kliniske egenskaper. En høyrisikoscore var en uavhengig risikofaktorfor kjemoresistens (Tabell IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Resultatene indikerte at pasientene i høyrisikogrupper i risikomodeller basert PÅ AP, ES, RI OG alle typer hendelser hadde kortere overlevelsestid sammenlignet med pasienter i lavrisikogruppene (Fig . 4). Irisk modell basert på ALLE TYPER AS-hendelser, median OS-tid for høy – og lavrisikogruppene var henholdsvis 1.341 og 1.875 dager (Fig. 4H).

Potensiell korrelasjon nettverk Av ASsplicing faktorer

som reguleres primært av spleising faktorer.Derfor er det avgjørende å avgjøre om nøkkel spleising faktorerregulere chemoresistance-assosiert som hendelser I OV. Univariatelogistic analyser viste at mRNA uttrykk nivåer av fivesplicing faktorer var assosiert med chemoresistance. Informasjon om disse spleisingsfaktorene ble hentet fra SpliceAid2 og wasshown I Tabell V. deretter ble korrelasjonsanalyser av uttrykksnivåene for de fem spleisingsfaktorene og PSI-verdiene på 151 som hendelser utført (P<0,01 i univariate analyser). Et spleising korrelasjon nettverk ble generert fra de signifikante korrelasjonene(P < 0,05; Fig. 5A) mellom 70chemoresistance-assosiert som hendelser, inkludert 38 beskyttende and32 uønskede som hendelser, og 5 skjøting faktorer. De fleste av protective as hendelser var positivt korrelert med uttrykk av skjøting faktorer, slik SOM AP PSI verdien AV SH3YL1 MED uttrykk AV PTBP1, AD PSI verdien AV RPL15 med uttrykk FOR YBX1, AP PSIvalue AV CLUL1 med uttrykk FOR SYNCRIP. De fleste av de negative ASevents var negativt korrelert med uttrykk for splicingfactors, slik SOM VED PSI verdien AV UBAP2L med uttrykk FOR TRA2B, ES PSI verdien AV RPS24 med uttrykk FOR SYNCRIP, ES PSI verdien ofRHOA med uttrykk FOR ELAVL4. Representative korrelasjoner mellomsom hendelser og spleisingsfaktorer er vist i punktplottene(Fig. 5B-G).

Diskusjon

Tidligere studier har fokusert på funksjonen til singel som hendelser forbundet med eggstokkreft. Forhøyet uttrykk for glutation-spesifikk γ-glutamylcyklotransferasespliseringsvarianter har vært relatert til dårlige resultater i ovariecancer (35). Forskere har ogsåfant at et økt nivå av mesenkymal spleiset variantCD44s og redusert ekspresjon av epitelial variant Cd44vfremmer epitel-mesenkymal overgang og invasjon av ovariancancer celler (36). En spleisvariant av tetraspanin KAI1 reduserer sin tumor-undertrykkende funksjon, induserer cellemigrasjon og resulterer i dårlig prognose (37). Kjemoterapisensitivitet er hovedfaktoren som påvirker overlevelse ved serøs eggstokkreft (38). Men så vidt vi vet,har bare noen få studier undersøkt Den potensielle Rollen Som ASevents i kjemoterapiresistens av eggstokkreft (39,40). Hendelser av det multidrugresistensassosierte protein 1-genet inovariate tumorer har blitt rapportert å gi resistens mot oksorubicinbehandling (39).Overuttrykk AV viii-mangelfull eksisjon repaircross-complementing group 1 (ercc1) exon er i stand til å øke isplatinfølsomhet i ovariecancer cellelinjer ved å redusere proteinuttrykksnivåene AV ERCC1 (40). Denne studien viste at ES-hendelsen TIL ercc1-genet var en beskyttende faktor for kjemoterapiresistens, MED EN OR på 0,069 og en 95% KI på 0,008-0,638 (Tabell SI), som indikerte at disse resultatene er i samsvar med den nevnte studien.Derfor viste disse studiene den potensielle rollen SOM inchemoterapi resistens AV OV, og videre systematiske studier av ASsignatures i OV kan bidra til å identifisere potensielle biomarkører andtargets for chemoresistance.

denne studien analyserte systematisk rollen somsom signaturer i kjemoterapiresistens ved hjelp av data fra 320pasienter MED OV fra tcga-databasen, og bygget deretter kraftige motstandspådommer. Totalt 22.036 som hendelser ble påvist i7.404 gener. Omtrent 38% AV AS-hendelsene var ES, og denisk modell basert PÅ ES-hendelser viste høy effektivitet. ES hendelserkan valideres AV PCR. Dermed bør fremtidig forskning undersøkeforeninger MELLOM ES-hendelser og kjemoterapiresistens i moredetail. Den prediktive modellen basert PÅ ALLE TYPER AS hadde besteffektivitet, MED AUC FOR ROC-kurven når 0.931. Dette var mye høyere ENN AUC for modeller basert På en Enkelt Type As, Og var mer effektivt enn tidligere prediktorer basert på singlemRNA-uttrykk (AUC, 0,8056) (41), lncrna-signaturen (AUC, 0,83) (42) eller det kliniske serum CA125/ascitesleptin (AUC, 0,846) (43). Disse kombinerte resultatene tyder på at denne modellen kan gi nøyaktigprediksjoner av kjemoterapiresistens hos pasienter med OV.

I Tillegg undersøkte denne studien den potensielle rollen som spleisingsfaktorer i kjemoterapiresistens. Femsplitningsfaktorer var assosiert med kjemoterapiresistens, og deres mulige mål ble identifisert. Disse resultatene antydet at spleisingsfaktorer var involvert i kjemoterapiresistens hos pasienter med serøs eggstokkreft. Videre arbeid er nødvendig for åavgjøre om regulering av disse spesifikke spleisingsfaktorerkan øke følsomheten for kjemoterapi og forhindre sykdomforekomst.

den nåværende studien presenterte noen begrensninger. Den nåværende studien var basert PÅ RNA-seq-data fra tcga-databasen.Validering ved hjelp av andre databaser eller større kohorter er nødvendig i fremtidige studier. Tallrike spleisingshendelser og spleisingsfaktorer somkan være forbundet med ovs biologiske oppførsel, ble identifisert og bør vurderes videre i fremtidige eksperimentelle studier.

oppsummert viste den foreliggende studien at Hendelser ga verdifulle prediktorer for kjemoterapiresistens.Modellen som ble brukt ga effektiv risikostratifisering forforutsi kjemoterapiresistens hos pasienter med OV. En splicingcorrelation nettverk ble generert for å utforske potentialrelationship mellom spleising faktorer og AS. En rekke valuabletargets ble identifisert for fremtidig validering. Den foreliggende studyelucidated rollen som as hendelser i primær platina-basedchemoresistance hos pasienter med serøs eggstokkreft og gittpotensielle mål for å overvinne chemoresistance.

Supplerende Materiale

Støttedata

Støttedata

Støttedata

Takk

ikke aktuelt.

Finansiering

denne studien ble støttet Av NationalNatural Science Foundation Of China (grant no. 81872125) og Research Fund For Science And Welfare Career Of LiaoningProvince (grant no. 20170017).

Tilgjengelighet av data og materialer

datasettene som brukes og / eller analyseres under den nåværende studien, er tilgjengelige fra den tilsvarende forfatteren på reasonablerequest.

Forfatternes bidrag

TS og QY designet studien. TS utførte statistiske analyser og skrev manuskriptet. QY revidert andedited manuskriptet. Alle forfattere leste og godkjente finalenmanuskript.

Etikk godkjenning og samtykke tildelta

i den opprinnelige artikkelen av datasettene ble forsøkene godkjent av de lokale institusjonelle gjennomgangsstyrene i alledeltakende sentre, og informert samtykke ble innhentet fra allepasienter.

pasient samtykke til publisering

ikke aktuelt.

Konkurrerende interesser

forfatterne erklærer at de ikke har noen competinginterests.

	Siegel RL, Miller KD Og Jemal A: Kreftstatistikk, 2018. CA Kreft J Clin. 68:7–30. 2018. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bray F, Ferlay J, Soerjomataram i, SiegelRL, Torre LA og Jemal A: Global kreft statistikk 2018: GLOBOCANestimates av forekomst og dødelighet over hele verden for 36 kreftformer in185 Land. CA Kreft J Clin. 68:394–424. 2018. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, Runowicz CD, Gaudet MM, Jemal A OG Siegel RL:Eggstokkreft statistikk, 2018. CA Kreft J Clin. 68:284–296.2018. View Article : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou W andPatwardhan P: Epidemiologi og behandlingsmønstre av epiteleggstokkreft. Ekspert Rev Anticancer Ther. 17:427–437. 2017.Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bowtell DD, B@hm S, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden S, Bookman MA, etal: Rethinking eggstokkreft II: Redusere dødelighet frahøyverdig serøs eggstokkreft. Nat Rev Kreft. 15:668–679. 2015.Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe C, Lu S, Fuentes E, Huw LY, Lackner MR, Et al.stroma Er Assosiert Med Primærkjemoresistens og forutsier kliniske utfall i epiteleggstokkreft. Clin Kreft Res. 21: 2941-2951. 2015. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Når Du Har Valgt En Modell, Er Det Bare Å Velge En Modell Som Passer For Deg.jeg,otero-albiol d, marin jj, et al: nye markører for human eggstokkreft som linkplatinum resistens mot kreftstamcellefenotype og definerernye terapeutiske kombinasjoner og diagnostiske verktøy. J Exp ClinCancer Res. 38: 2342019. Les Mer: Google Scholar : PubMed/NCBI
	van Zyl B, Tang D OG Bowden NA:Biomarkører av platinaresistens i eggstokkreft: hva kan vibruk for å forbedre behandlingen. Endocr Relatert Kreft. 25: R303-R318. 2018.View Article : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Shu T, Li Y, Wu X, Li B Og Liu Z:Nedregulering AV HECTD3 ved her2-hemming gjør serøse ovariecancer-celler følsomme for platinabehandling. Kreft Lett.411:65–73. 2017. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Bai L, Wang A, Zhang Y, Xu x Og Zhang X:Knockdown AV MALAT1 forbedrer kjemosensitivitet av eggstokkreft celler til cisplatin gjennom å hemme Notch1 signalveien.Exp Celle Res. 366: 161-171. 2018. Vis Artikkel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bai H, Cao D, Yang J, Li M, Zhang Z andShen K: Genetisk og epigenetisk heterogenitet av epitelial ovariecancer og de kliniske implikasjonene for molekylær målrettet terapi. J Celle Mol Med. 20:581–593. 2016. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed/NCBI		Konecny ge, Winterhoff B Og Wang C:Genuttrykk signaturer i eggstokkreft: Løfte og utfordringer for pasientlagring. Gynecol Oncol. 141:379–385.2016. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chon HS OG Lancaster JM: Mikroarray-baserte uttrykksstudier i eggstokkreft. Kreft Kontroll. 18:8–15.2011. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Salton M Og Misteli T: Små molekylmodulatorer Av Pre-mRNA spleising i kreftbehandling. Trender Mol Med.22:28–37. 2016. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Narayanan SP, Singh S Og Shukla S: en sagaav kreft epigenetikk: Kobler epigenetikk til alternativ spleising.Biochem J. 474: 885-896. 2017. View Article: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Nilsen TW og Graveley BR: Utvidelse av det eukaryotiske proteomet ved alternativ spleising. Natur.463:457–463. 2010. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini D ogdilworth FJ: Diversifisering av muskelproteomet gjennomalternativ spleising. Skelet Muskel. 8:82018. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chang Sh, Elemento O, Zhang J, Zhuang ZW, Simons M OG Hla T: ELAVL1 regulerer alternativ spleising av eIF4Etransporter for å fremme postnatal angiogenese. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wang Y, Liu Y, Nie H, Ma X Og Xu Z:Alternativ skjøting av indre-øret-uttrykte gener. Front Med.10:250–257. 2016. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin L, Park JW, Ramachandran S, Zhang Y,Tseng YT, Shen S, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,Et al.sekvensering Avslører Avvikende Alternativersplisering i huntingtons sykdom. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Se Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Urbanski LM, Leclair N Og Anczukó O:Alternativ-spleising defekter i kreft: Spleising regulatorer og deres nedstrøms mål, guiding veien til nye kreftterapi. Wiley Interdiscip Rev RNA. 9: e14762018. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH,Anaya Ruiz M, Monjaraz-Guzman E Og Martinez-Contreras R:Alternativ spleising som et mål for kreftbehandling. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI		Dvinge H, Kim E, Abdel-Wahab O og BradleyRK: rna-skjøtefaktorer som onkoproteiner og tumorsuppressorer.Nat Rev Kreft. 16:413–430. 2016. View Article : Google Scholar: PubMed/NCBI		Sveen A, Kilpinen S, Ruusulehto A, LotheRA OG Skotheim RI: Avvikende rna-skjøting ved kreft; Ekspresjonendringer og drivermutasjoner av spleisefaktorgener. Onkogen.35:2413–2427. 2016. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI		Shen S, Wang Y, Wang C, Wu YN OG Xing Y:SURVIV for overlevelsesanalyse av mRNA isoformvariasjon. Nat Commun.7:115482016. Vis Artikkel : Google Scholar: PubMed/NCBI		Sang J, Liu YD, Su J, Yuan D, Sun f andZhu J: Systematisk analyse av alternativ spleising signaturunveils prognostisk prediktor for nyre renal klarcellekarsinom.J Celle Physiol. 234:22753–22764. 2019. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI		Zhu GQ, Zhou YJ, Qiu LX, Wang B, Yang Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Fan J Og Dai Z: Prognostiskalternativ mRNA spleising Signatur I Hepatocellulært Karsinom: ASTUDIE basert på storskala sekvenseringsdata. Karsinogenese. Mai 17–2019.doi: 10.1093 / carcin / bgz073(Epub foran utskrift).Se Artikkel : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z Og Yong l: Systematisk Profilering av alternativ spleising signatur avslører prognostiskprediktor for eggstokkreft. Gynecol Oncol. 148:368–374. 2018.Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Ryan M, Wong WC, Brun R, Akbani R, Su X, Kost B, Melott J Og Weinstein J: TCGASpliceSeq et kompendium avalternativ mrna skjøting i kreft. Nukleinsyrer Res. 44: D1018-D1022. 2016. Se Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI		Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, et al.Breastcancers. kreftceller. 33:690–705.e9. 2018. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI		Piva F, Giulietti M, Burini AB Ogprincipato G: SpliceAid 2: en database med menneskelige skjøtefaktoreruttrykk data og RNA mål motiver. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Akaike H: informasjonsteori og anekstensjon av prinsippet om maksimal sannsynlighet. 2nd Int. Sympo. på informasjon Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn EC, Kitchener hc ogledermann JA: Eggstokkreft. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dennis G Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao W, Lane HC OG Lempicki RA: DAVID: Database for annotering,visualisering og integrert oppdagelse. Genom Biol. 4: P32003.View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak AM, Egle D,Mü-Holzner E, Schmidt S, Rainer J, Presul E, Parson W, Lang S,Et al: Forhøyet mRNA-uttrykk FOR CHAC1-spleisingsvarianter erassosiert med dårlig utfall for bryst-og eggstokkreftpasienter. Br J Kreft. 106:189–198. 2012. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI		Bhattacharya R, Mitra T, Ray Chaudhuri Sand Roy Ss: Mesenkymal splice isoform AV CD44 (CD44s) promoterer/invasjon og formidler stamlignende egenskaper til eggstokkreft.kreftceller. J Celle Biochem. 119:3373–3383. 2018. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Upheber S, Karle A, Miller J, Schlaugk S,Gross E Og Reuning U: Alternativ spleising AV KAI1 opphever dens tumorsuppressive effekter på integrin avß3-mediert eggstokkreft. Cellesignal. 27:652–662. 2015. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Markman M: Antineoplastiske midler istyring av eggstokkreft: Nåværende status og fremvoksende terapeutiske strategier. Trender Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.View Article : Google Scholar		He X, Ee PL, Coon JS OG Beck WT:Alternativ spleising av multidrugsresistensproteinet 1/ATPbinding kassetttransportør underfamiliegen i eggstokkreftskaper funksjonelle spleisevarianter og er forbundet med øktuttrykk av den andre gruppen.spleisingsfaktorer Ptb og srp20. Clin Kreft Res. 10: 4652-4660. 2004. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Sun Y, Li T, Ma K, Tian Z, Zhu Y, Chen Fand Hu G: virkningen AV ERCC1-genet exon VIII alternativ spleisingon cisplatinresistens i eggstokkreft celler. Kreft Investere.27:891–897. 2009. Vis Artikkel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhao H, Sun Q, Li L, Zhou J, Zhang C, HuT, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li B, Et al: Høye ekspresjonsnivåer avaggf1 og MFAP4 forutsi primær platinabasert kjemoresistens oger forbundet med ugunstig prognose hos pasienter med serøsovariakreft. J Kreft. 10:397–407. 2019. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI		Liu R, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y, Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W og Zhou hh: Lang, ikke-kodende rna-uttrykk for å forutsi platinabasert kjemoterapeutisk sensitivitet av eggstokkreft kreftpasienter. Sci Rep. 7: 182017. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Matte I, Garde-Granger P, Bessette P ogkritt a: Serum CA125 og ascites leptin nivå ratio forutsier baseline klinisk resistens mot førstelinje platinabasert behandlingog dårlig prognose hos pasienter med høy grad av serøs ovariekreft. Er J Kreft Res. 9:160-170. 2019.PubMed/NCBI