TEKST

CHD1 genet koder en allestedsnærværende uttrykt ATP-avhengig kromatin remodeling protein som regulerer åpningen av kromatin og spiller en rolle i transkripsjon (sammendrag Av Pilarowski et al., 2018).

det murine genet ‘chromodomain helicase DNA-bindende protein-1’ (Chd1) ble isolert Av Delmas et al. (1993) i et søk etter proteiner som binder ET DNA-promoterelement. Tilstedeværelsen av chromo (chromatin organization modifier) domener og ET SNF2-relatert helicase/ATPase domene førte til spekulasjoner om at dette genet regulerer kromatinstruktur eller gentranskripsjon. Woodage et al. (1997) klonet og preget 3 nye menneskelige gener relatert til musen Chd1-genet, referert TIL SOM CHD1, CHD2 (602119) OG CHD3 (602120). Human CHD1 koder for et 1,709-aminosyreforutsatt protein som deler 95.5% identitet med 1,711 – aminosyremusen Chd1 polypeptid. Undersøkelse av sekvensdatabaser viste flere relaterte gener, hvorav de fleste ikke var kjent for å være lik mus Chd1, noe som ga totalt 12 høyt konserverte CHD-gener fra organismer så forskjellige som gjær og pattedyr. Hovedområdet for sekvensvariasjon er I den C-terminale delen av proteinene, en region MED DNA-bindende aktivitet i Mus Chd1. Målrettet sletting av Det eneste chd-genet Av Saccharomyces cerevisiae viste at delesjonsstammer var mindre følsomme enn wildtype for den cytotoksiske effekten av 6-azauracil. Dette funnet foreslått Å Woodage et al. (1997) at forbedret transkripsjonsstans ved rna-polymerase II pausesteder på grunn av 6-azauracil-indusert nukleotidbassengdeplesjon ble redusert i delesjonsstammen og at gjær CHD1 hemmet transkripsjon. Denne observasjonen, sammen med de kjente rollene til andre proteiner med kromo-eller SNF2-relaterte helikase/ATPase-domener, foreslo at endring av genuttrykk av CHD-gener kan oppstå ved modifikasjon av kromatinstruktur, noe som kan endre tilgangen til det transkripsjonelle apparatet til dets kromosomale DNA-mal. Gjær SAGA (Spt-Ada – gcn5 acetyltransferase) og SLIK (SAGA-lignende) er 2 svært homologe og konserverte multisubunit HAT komplekser, som fortrinnsvis acetylat histoner H3 (se 602810) OG H2B (se 609904) og deubiquitinate histon H2B.Be-Grant et al. (2005) identifisert kromatin remodeling protein Chd1 som en del AV SAGA OG SLIK. Deres funn indikerte at 1 av 2 chromodomains Av Chd1 interagerer spesifikt med det metylerte lys4-merket på histon H3 som er forbundet med transkripsjonell aktivitet. VIDERE viste SLIK-komplekset økt acetylering av et metylert substrat, og denne aktiviteten var avhengig av et funksjonelt metylbindende kromodomain, både in vitro og in vivo.

Flanagan et al. (2005) beskrev strukturen av tandemarrangementet av humane CHD1-kromodomener og dets interaksjoner med histonhaler. I motsetning TIL hp1 (se 604478) og Polycomb (se 602770) proteiner som bruker enkle kromodomener for å binde seg til deres respektive metylerte histon H3-haler, samarbeider DE 2 kromodomenene AV CHD1 for å interagere med 1 metylert H3-hale. Flanagan et al. (2005) viste at de humane chd1-dobbeltkromodomene retter seg mot lysin-4-metylert histon H3-halen (H3K4me), et kjennetegn for aktivt kromatin. Metylammoniumgjenkjenning innebærer 2 aromatiske rester, ikke 3-rest aromatiske bur som brukes av kromodomener AV HP1 og Polycomb proteiner. Dessuten, unike innsatser innenfor chromodomain 1 AV CHD1 blokkere forventet stedet For h3 hale binding sett I HP1 Og Polycomb, i stedet dirigere H3 binding til et spor ved interchromodomain krysset.

Gaspar-Maia et al. (2009) viste at kromatinremodelleringsfaktoren Chd1 er nødvendig for å opprettholde det åpne kromatinet av pluripotente musembryonale stamceller. Chd1 er et eukromatinprotein som forbinder med promotorer av aktive gener, og nedregulering Av Chd1 fører til akkumulering av heterochromatin. Chd1-mangelfulle embryonale stamceller er ikke lenger pluripotente, fordi de ikke er i stand til å gi opphav til primitiv endoderm og har høy tilbøyelighet til nevral differensiering. Videre Er Chd1 nødvendig for effektiv omprogrammering av fibroblaster til pluripotent stamcellestatus. Gaspar-Maia et al. (2009) konkluderte med At Chd1 er avgjørende for åpen kromatin og pluripotens av embryonale stamceller, og for somatisk celleprogrammering til pluripotent tilstand.

Zhao et al. (2017) søkt å identifisere ‘syntetisk-essensielle’ gener i kreft: de som noen ganger slettes i noen kreftformer, men er nesten alltid beholdt i sammenheng med en bestemt tumor-suppressor mangel. De hevdet at slike syntetiske essensielle gener ville være terapeutiske mål i kreft som har spesifikke tumor suppressor mangler. I tillegg til kjente syntetisk-dødelige interaksjoner, avdekket denne tilnærmingen kromatin helicase DNA-bindende faktor CHD1 som et antatt syntetisk essensielt gen i PTEN (601728)-mangelfulle kreftformer. VED PTEN-mangelfull prostata-og brystkreft, REDUSERTE CHD1 dypt og spesifikt celleproliferasjon, celleoverlevelse og tumorigenisk potensial. Mekanisk stimulerer funksjonell PTEN gsk3-beta (605004)-mediert fosforylering AV CHD1 degron-domener, som fremmer chd1-nedbrytning via beta-TrCP (BTRC; 603482) – mediert ubiquitination-proteasombane. Omvendt RESULTERER pten-mangel i stabilisering AV CHD1, som igjen engasjerer trimetyllysin-4 histon H3 (H3K4me3; se 602810) modifikasjon for å aktivere transkripsjon av protumorigenic tnf (191160)-NF-kappa-B (se 164011) genet nettverk. Zhao et al. (2017) konkluderte med at deres studie identifiserte en ny pten-pathway i kreft og ga et rammeverk for oppdagelsen av sporbare mål i kreft som har spesifikke tumor-suppressor mangler.

Woodage et al. (1997) kartlagt det humane CHD1-genet til 5q15-q21 VED PCR-screening av CEPH YAC-biblioteket.

I 5 urelaterte jenter Med Pilarowski-Bjornsson syndrom (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) identifiserte heterozygote missense-mutasjoner I chd1-genet (se f. eks. 602118.0001-602118.0004). De identifiserte en heterozygot mutasjon I CHD1 hos en annen jente med en nevroutviklingsforstyrrelse, men hun hadde også bialleliske, sannsynlige patogene mutasjoner I wdr62-genet (613583) og ble derfor ikke studert videre. Alle pasientene ble identifisert gjennom hele eksom-sekvenseringsstudier og samarbeid med andre forskere gjennom GeneMatcher-databasen. De 5 gjenværende pasientene hadde alle mutasjoner som påvirket tap av arginin, og flere av mutasjonene var lokalisert i strukturelt viktige regioner. Celler avledet fra en av pasientene viste en global økning av en lukket kromatinmodifisering (H3K27me3) sammenlignet med kontrollceller, noe som tyder på at mutasjonen hadde funksjonelle effekter. In vitro funksjonelle studier og studier av pasientceller ble ikke utført hos de andre pasientene. Forfatterne identifiserte 3 tidligere beskrevne pasienter i store undersøkelser av personer med autisme som hadde de novo missense (L1016V og R1203Q) og nonsens (Leu1517fsTer) mutasjoner I chd1 genet; imidlertid var fenotypisk informasjon gitt i disse rapportene begrenset. En ekstra pasient med en sletting som omfattet rgmb-genet (612687) og det meste AV CHD1-genet hadde blitt rapportert, men dette barnet hadde ikke nevroutviklingsavvik. Pilarowski et al. (2018) konkluderte med at missense mutasjoner I chd1 genet kan forårsake nevrodevelopmental defekter gjennom en dominerende-negativ effekt snarere enn gjennom haploinsufficiency.