August 20, 2019, AV NCI Ansatte

en egenskap av kreftceller som kan hjelpe dem å få og opprettholde et fotfeste i kroppen er deres evne til å unngå deteksjon og ødeleggelse av menneskets immunsystem. Noen tumorceller, for eksempel, gjør høyere enn normale mengder proteiner kalt» ikke spis meg » signaler, som finnes på celleoverflaten.

disse «ikke spis meg» – proteinene er en type immunkontrollpunkt. De er» som usynlighetsklær for kreft», og forhindrer hvite blodlegemer kalt makrofager fra å oppdage, oppsluke og fortære tumorcellene, forklarte Irving Weissman, Md, Fra Stanford University School Of Medicine.I en ny studie har Dr. Weissman og hans kolleger oppdaget at et protein kalt CD24 er et nytt» ikke spis meg » – signal som de tror er et potensielt mål for kreftimmunterapi.lagets funn tyder på at eggstokkreft og trippel-negativ brystkreft, som begge er notorisk vanskelig å behandle, er blant kreftene som kan målrettes ved å blokkere CD24, Sa Amira Barkal, En Md, Ph. d. student Ved Stanford og lederforsker på den nye studien, som ble publisert 31. juli I Nature.Videre arbeid er nødvendig for å bedre forstå CD24S rolle i menneskelige svulster og utvikle stoffer som kan blokkere sin aktivitet, Sa Susan McCarthy, Ph. D., AV NCIS Divisjon For Kreftbiologi. Men studien «gir reelle muligheter» som rettet MOT CD24 kan hjelpe pasientens immunsystem til å handle sterkere mot visse kreftformer, inkludert eggstokkreft og trippel-negativ brystkreft, for hvilken immunterapi hittil har vist begrenset effekt, Sa Dr. McCarthy.De fleste typer immunterapi som allerede er i bruk mål hvite blodlegemer kalt T-celler, som er viktige komponenter i kroppens andre linje av immunforsvar, kjent som adaptiv immunitet. Derimot er makrofager, hvis HANDLING CD24 undertrykker, en del av det medfødte immunsystemet—kroppens første forsvarslinje mot infeksjoner og unormale celler.De nye funnene, Dr. McCarthy sa, er en påminnelse om at makrofager, og ikke Bare T-celler, kan eliminere kreftceller.

Søke Etter Nye ‘Ikke Spis Meg’ Signaler

den vanlige hensikten med» ikke spis meg » signaler er å holde makrofager fra å angripe normale celler i kroppen. I det siste tiåret, Dr. Weissman ‘s lab har identifisert tre andre» ikke spis meg » proteiner, PD-L1, CD47 og B2M, som kreftceller bruker til å unngå makrofager.I tillegg til å fungere som et «ikke spis meg»-signal til makrofager, binder PD-L1, som er tilstede på noen tumorceller, SEG til PD-1 immunkontrollproteinet På T-celler for å skru ned den adaptive immunresponsen.Behandlinger som retter SEG mot pd-L1 på tumorceller, brukes allerede til å behandle noen typer kreft, og antistoffer som blokkerer CD47 er i kliniske studier på tidlig stadium. (Dr. med. Weissman er medstifter, direktør og konsulent i et selskap som har lisenser FOR CD47-baserte funn.Fordi Ikke alle pasienter med kreft som uttrykker CD47 svare likt PÅ CD47-blokkerende antistoffer, barkal og andre i Dr. Weissman lab mistenkt at noen tumorceller hadde flere, som ennå-ukjent» ikke spise meg » proteiner.For å søke etter nye» ikke spis meg » – proteiner, tok teamet fordel av det faktum at alle tre tidligere identifiserte proteiner av denne typen produserer lignende typer signaler inne i makrofager. Disse signalene undertrykker makrofagers evne til å sluke celler, Sa Dr. Weissman.»Vi begynte å se på en rekke humane kreftformer for å se om det var flere molekyler som brukte samme type signalmekanisme og var tilstede på høye nivåer i forskjellige svulsttyper. Og det er hvordan vi homed inn PÅ CD24, » Barkal sa. Ved å Bruke data fra Cancer Genome Atlas-programmet og NCIS MÅLPROGRAM, Fant Stanford-teamet at uttrykket AV CD24-genet var høyere i svulster enn i det tilsvarende normale vevet. CD24-uttrykket ble forhøyet mest dramatisk i eggstokkreft. Det var også markant høyere i trippel-negativ brystkreft enn i friske brystceller eller i østrogen – og progesteronreseptor–positive brystkreft.I ytterligere eksperimenter viste teamet at makrofager som infiltrerer svulster, interagerer MED CD24 gjennom En reseptor kalt Siglec-10.

Saken For Å Blokkere CD24

for å finne ut om CD24 er et nytt «ikke spis meg» – protein, brukte forskerne et genredigeringsverktøy for å fjerne genet som gjør CD24-proteinet fra en lab-dyrket human brystkreftcellelinje. DE blandet DERETTER CD24-mangelfulle celler og normale brystkreftceller med humane makrofager i laboratorieretter.»Vi så at celler som var mangelfull I CD24 ble oppslukt og spist eller ryddet av makrofagene mye lettere enn kreftcellene som hadde CD24,» Sa Barkal.Behandling av tumorceller som uttrykker CD24-inkludert de fra pasienter med metastatisk eggstokkreft eller trippel-negativ brystkreft – med et antistoff som blokkerer samspillet MELLOM CD24 og dets reseptor På makrofager, Siglec-10, økte også makrofagers evne til å fjerne tumorcellene. DERIMOT HADDE DET CD24-blokkerende antistoffet ingen effekt på makrofagclearance av tumorceller som manglet CD24.Eksperimenter i mus koblet VIDERE CD24 til tumorvekst og viste at det kan stoppe makrofager fra å angripe tumorceller. I tillegg reduserte behandling med FEM DOSER AV CD24-blokkerende antistoff hos mus med allerede etablerte svulster i løpet av 2 uker tumorvekst sammenlignet med behandling med et ikke-CD24-målrettet (kontroll) antistoff.Fordi noen tumorceller kan ha forhøyede nivåer av BÅDE CD24 og CD47, testet teamet også effekten av kombinert behandling med CD24 – og CD47-blokkerende antistoffer på ulike tumorcelletyper i laboratorieforsøk.funnene tyder på at blokkering av flere» ikke spis meg «- proteiner kan være mer effektive ved behandling av enkelte kreftformer, konkluderte forskerteamet, OG AT CD24 er det dominerende» ikke spis meg » – signalet i andre kreftformer, inkludert eggstokkreft og trippel-negativ brystkreft.OG FORDI CD24-nivåene er markant høyere i noen svulster enn i det tilsvarende normale vevet, Sa Barkal, BØR CD24-blokkerende terapier kunne målrette og eliminere tumorceller uten å skade friske celler.»denne studien er viktig fordi vi allerede hadde indikasjoner fra tidligere studier at hvis en tumorcelle har flere» ikke spis meg » – proteiner, må du blokkere flere proteiner og finne ut hvilke som er kritiske for hver krefttype, Sier McCarthy. For å følge Opp de nye funnene, Sa Barkal: «Vi må analysere flere primære svulster fra pasienter for å finne ut i hvilken grad CD24 er tilstede – og funnet på forhøyede nivåer-i bryst, eggstokk og andre kreftformer.»

Fremtidig arbeid må også avgjøre om det er flere» ikke spis meg » – signaler som skal blokkeres, Sa Dr. Weissman. Å identifisere hvilke som uttrykkes i hver krefttype, så vel som hos forskjellige pasienter med samme svulsttype, sa han, kan bidra til å forutsi hvilke pasienter som vil reagere på spesifikke terapier som blokkerer disse signalene, sa han.på lengre sikt håper teamet å utvikle ET CD24-blokkerende antistoff som er trygt for bruk hos mennesker og begynne å teste det hos pasienter, Sa Barkal.»Vi vet fortsatt ikke om CD24-blokkering vil være effektiv i seg selv i noen kreftformer, eller Om Den må kombineres med andre immunoterapier eller andre anticancer medisiner for å optimalisere effekten,» Sa Barkal.I tillegg advarte Dr. Weissman, mens laget brukte en bestemt type menneskelig makrofag i laboratorieforsøkene, er situasjonen hos pasienter sannsynligvis mer komplisert. Det menneskelige immunsystemet inneholder mange makrofag subtyper, og individuelle humane svulster kan inneholde mer enn en av disse, sa han.