Pasienter og Behandling

av de 582 pasientene som gjennomgikk randomisering, ble 287 behandlet med nivolumab og 268 ble behandlet med docetaksel. Fem pasienter i nivolumabgruppen og 22 i docetaxelgruppen fikk ikke tildelt studielegemiddel (Fig. S1 I Tilleggsvedlegget). Minimum oppfølging for total overlevelse var 13,2 måneder.

Tabell 1.Tabell 1. Baseline Egenskaper, Stratifisering Faktorer, Og Tidligere Behandling.

median alder av pasientene var 62 år. De fleste pasientene hadde EN ECOG performance-status score på 1, hadde STADIUM iv kreft, og var nåværende eller tidligere røykere (Tabell 1 Og Tabell S1 I Tilleggsvedlegget). Baselinekarakteristikkene var balansert mellom behandlingsgruppene, med små ubalanser mellom gruppene i prosent av mannlige pasienter og pasienter yngre enn 65 år.

en median på 6 doser (fra 1 til 52) av nivolumab og 4 doser (fra 1 til 23) av docetaksel ble gitt. Blant pasientene i nivolumab-gruppen fikk 83% minst 90% av den planlagte doseintensiteten. Blant pasientene i docetaxel-gruppen fikk 66% minst 90% av den planlagte doseintensiteten. Minst en doseforsinkelse forekom hos 39% av pasientene i nivolumabgruppen og hos 37% av pasientene i docetaxelgruppen. De fleste forsinkelsene i nivolumabgruppen (117 av 219 sykluser ) og i docetaxelgruppen (99 av 147 sykluser ) varte i 7 dager eller mindre; 45% av forsinkelsene i nivolumabgruppen og 46% i docetaxelgruppen skyldtes bivirkninger. Totalt 26% av pasientene i docetaxel-gruppen krevde en dosereduksjon.

på tidspunktet for interimanalysen fortsatte 15% av pasientene i nivolumabgruppen og ingen pasienter i docetaxelgruppen behandlingen(Tabell S2 I Tilleggsadendix). Påfølgende systemisk kreftbehandling ble mottatt av 42% av pasientene i nivolumabgruppen og av 50% av pasientene i docetaxelgruppen. I nivolumabgruppen fikk 23% av pasientene påfølgende docetaksel; 2% av pasientene i docetaxel-gruppen fikk påfølgende immunterapi (Tabell S3 I Tilleggsvedlegget).

Effekt

Total Overlevelse

Figur 1.Figur 1. Total Overlevelse, Varighet Av Respons og Progresjonsfri Overlevelse.

Data er basert på en databaselås Fra 18. Mars 2015. Analysene av total overlevelse og progresjonsfri overlevelse inkluderte alle pasientene som gjennomgikk randomisering. Panel a viser Kaplan-Meier-kurvene for total overlevelse. Symboler indikerer sensurerte observasjoner, og horisontale linjer satsene for total overlevelse ved 1 år. Panel B viser karakteristikkene ved respons og sykdomsprogresjon som vurdert av utprøveren, i henhold Til Responsevalueringskriteriene Ved Solide Tumorer, versjon 1.1. Barer indikerer progresjonsfri overlevelse. Piler indikerer pågående respons på tidspunktet for datasensurering. Panel C viser Kaplan-Meier-kurvene for progresjonsfri overlevelse, som ble definert som tiden fra randomisering til datoen for den første dokumenterte hendelsen med tumorprogresjon, død eller siste tumorvurdering som kunne evalueres før påfølgende behandling (datasensureringsdato). Symboler indikerer sensurerte observasjoner, og horisontale linjer satsene for progresjonsfri overlevelse ved 1 år.

Total overlevelse var signifikant lengre med nivolumab enn med docetaksel (Figur 1a). På tidspunktet for interimanalysen (minimumsoppfølging for total overlevelse, 13.2 måneder) var median total overlevelse 12,2 måneder (95% konfidensintervall , 9,7 til 15,0) med nivolumab og 9,4 måneder (95% KI, 8,1 til 10,7) med docetaksel, noe som representerer en 27% lavere risiko for død med nivolumab (hazard ratio, 0,73; 96% ki, 0,59 til 0,89; P=0,002). Total overlevelse ved 1 år var 51% (95% KI, 45 til 56) med nivolumab og 39% (95% KI, 33 til 45) med docetaksel.

Figur 2.Figur 2. Behandlingseffekt På Total Overlevelse, I Henhold Til Undergruppe.

Data er basert på en databaselås Fra 18. Mars 2015. Hazard ratio for død ble ikke beregnet for undergrupper som inkluderte en behandlingsgruppe med færre enn 10 pasienter, inkludert annen behandlingslinje (1 pasient i nivolumab-gruppen), urapportert Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status score (1 i docetaxel-gruppen) og ukjent røykestatus (3 i nivolumab-gruppen og 3 i docetaxel-gruppen). ECOG performance-status score varierer fra 0 til 5, med høyere tall som indikerer større funksjonshemming; en score på 0 indikerer ingen symptomer og 1 milde symptomer. Undergruppen av pasienter med ECOG performance-status score på 1 inkluderte 1 pasient i docetaxel-gruppen som hadde en score på 1 ved screening, som oppfylte kriteriene, men hans score ble forverret etter randomisering på grunn av grad 3 perikardeffusjon. På dag 1 av behandlingen, HANS ECOG ytelse-status score var 3. Denne pasienten ble inkludert i våre analyser, siden han hadde gjennomgått randomisering og var en del av intention-to-treat-populasjonen. EGFR betegner epidermal vekstfaktor reseptor, OG KRAS Kirsten rotte sarkom viral onkogen homolog.hazard ratioene i analysen av total overlevelse favoriserte nivolumab i de fleste forhåndsspesifiserte pasientundergrupper; unntakene var undergruppene av pasienter som fikk tredjelinjebehandling (66 pasienter), de som bodde i resten av verden geografisk region, som inkluderte Sør-Amerika, Asia og Australia (98), de med metastaser i sentralnervesystemet (68), de som aldri hadde røykt (118), og de MED EGFR–mutasjonspositiv status (82) (Figur 2 og Fig. S2 I Tilleggsvedlegget).

Med ytterligere oppfølging (minimum, 17.2 måneder) var median total overlevelse 12,2 måneder (95% KI, 9,7 til 15,1) med nivolumab og 9,4 måneder (95% KI, 8,1 til 10,7) med docetaksel, noe som representerer en 28% lavere risiko for død med nivolumab (hazard ratio, 0,72; 95% KI, 0,60 til 0,88; P<0,001) (fig. S3 I Tilleggsvedlegget). Ved 18 måneder var total overlevelse 39% (95% KI, 34 til 45) med nivolumab og 23% (95% KI, 19 til 28) med docetaksel.

Objektiv Respons

Tabell 2.Tabell 2. Tumorrespons med Nivolumab versus Docetaksel hos Pasienter Med Fremskreden Nonsquamous Ikke-Småcellet Lungekreft.

frekvensen av bekreftet objektiv respons var signifikant høyere med nivolumab enn med docetaksel (19% vs. 12% , P=0,02) (Tabell 2 og Fig. S4 I Tilleggsvedlegget). Median tid til respons var 2,1 måneder (variasjonsbredde, 1,2 til 8,6) i nivolumabgruppen og 2,6 måneder (variasjonsbredde, 1,4 til 6,3) i docetaksel-gruppen (Tabell 2 Og Figur 1b). Median responsvarighet i nivolumabgruppen var 17,2 måneder (fra 1,8 til 22.6+), og median responsvarighet i docetaksel-gruppen var 5,6 måneder(variasjonsbredde 1,2 + til 15,2+).

Progresjonsfri Overlevelse

median progresjonsfri overlevelse var 2,3 måneder (95% KI, 2,2 til 3,3) i nivolumabgruppen og 4,2 måneder (95% KI, 3,5 til 4,9) i docetaksel-gruppen (Figur 1c). Graden av progresjonsfri overlevelse etter 1 år var 19% (95% KI, 14 til 23) med nivolumab og 8% (95% KI, 5 til 12) med docetaksel, og hazard ratio for sykdomsprogresjon eller død var 0,92 (95% KI, 0,77 til 1,1; P=0,39) (Figur 1c). Hazard ratio i analysen av progresjonsfri overlevelse favoriserte numerisk nivolumab i de fleste forhåndsdefinerte undergrupper, bortsett fra undergruppene av pasienter som fikk tredjelinjebehandling, de i resten av verden geografisk region, de som aldri hadde røykt, de med en uoppdaget KRAS-mutasjon (123 pasienter), og de MED EGFR-mutasjonspositiv status (Fig. S5 I Tilleggsvedlegget).

totalt 71 pasienter i nivolumabgruppen (24%) fortsatte behandlingen etter initial progresjon, hvorav 16 (23%) hadde et ikke-konvensjonelt nyttemønster. Karakteristikkene til pasientene som ble behandlet etter sykdomsprogresjon, inkludert endring i tumorbelastning over tid, er angitt I Figur S6 Og Tabell S4 I Tilleggsvedlegget.

Pd-L1-Uttrykk

blant de 582 pasientene som gjennomgikk randomisering, hadde 455 (78%) kvantifiserbart pd-L1-uttrykk. Ratene FOR pd-L1-uttrykk ble balansert mellom de to gruppene (Tabell S5 I Tilleggsvedlegget). På tidspunktet for interimanalysen foreslo en interaksjonstest en sterk prediktiv sammenheng MELLOM pd-L1-uttrykk og klinisk utfall på alle uttrykksnivåer for alle effektendepunkter (Tabell S6 I Tilleggsvedlegget).

Nivolumab var assosiert med lengre total overlevelse og progresjonsfri overlevelse (Fig. S7 I Tilleggsvedlegget) og høyere objektive responsrater (Tabell S5 i Tilleggsvedlegget) enn docetaksel ved de forhåndsdefinerte pd-L1-uttrykksnivåene på 1% eller høyere, 5% eller høyere og 10% eller høyere. Progresjonsfri overlevelse på tvers av alle forhåndsdefinerte pd-L1-undergrupper, på grunnlag av data fra databaselåsen for interimanalysen, er gitt I Figur S8A I Tilleggsvedlegget. Total overlevelse i HENHOLD TIL PD-L1-uttrykksnivå, på grunnlag av data fra 2. juli 2015, databaselås, er vist I Figur S8B i Tilleggsvedlegget; forskjellen i total overlevelse mellom de to studiegruppene blant pasienter med svulster uttrykt PD-L1 var fortsatt tydelig med ytterligere oppfølging. Median responsvarighet var lengre med nivolumab enn med docetaksel på tvers AV alle pd-L1-uttrykksnivåene (Tabell S5 i Tilleggsvedlegget).

Sikkerhet

Tabell 3.Tabell 3. Behandlingsrelaterte Bivirkninger Rapportert Hos minst 10% Av Pasientene Behandlet Med Nivolumab eller Docetaksel.frekvensen av bivirkninger av enhver grad og enhver årsak var lik i de to gruppene, men færre bivirkninger av grad 3 eller 4 ble rapportert med nivolumab enn med docetaksel (Tabell S7 I Tilleggsvedlegget). Behandlingsrelaterte bivirkninger var av lav alvorlighetsgrad med nivolumab og var mindre hyppige med nivolumab enn med docetaksel (69% vs. 88% av pasientene hadde hendelser av enhver grad, og 10% vs. 54% hadde hendelser av grad 3 eller 4) (Tabell 3 og Tabell S8 i Tilleggsvedlegget). De hyppigst rapporterte behandlingsrelaterte bivirkningene av enhver grad i nivolumabgruppen var tretthet (hos 16% av pasientene), kvalme (hos 12%), nedsatt appetitt (hos 10%) og asteni (hos 10%). De hyppigst rapporterte behandlingsrelaterte bivirkningene av enhver grad i docetaxel-gruppen var nøytropeni (hos 31% av pasientene), fatigue (hos 29%), kvalme (hos 26%) og alopesi (hos 25%). Behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger var mindre hyppige i nivolumabgruppen enn i docetaxelgruppen (7% vs. 20% av pasientene hadde hendelser av enhver grad, og 5% vs. 18% hadde hendelser av grad 3 eller 4) (Tabell S9 I Tilleggsvedlegget).

den hyppigst rapporterte (≥2.5% av pasientene) behandlingsrelaterte utvalgte bivirkninger av enhver grad var utslett (hos 9% av pasientene i nivolumabgruppen og 3% av pasientene i docetaxelgruppen), pruritus (hos henholdsvis 8% og 1%), erytem (hos henholdsvis 1% og 4%), diare (hos henholdsvis 8% og 23%), hypotyreose (hos 7% av pasientene i nivolumabgruppen og ingen i docetaxelgruppen), økt alaninaminotransferasenivå (hos henholdsvis 3% og 1%)), økt aspartataminotransferasenivå (henholdsvis 3% og 1%), infusjonsrelatert reaksjon (henholdsvis 3% og 3%) og pneumonitt (hos 3% og < henholdsvis 1%) (Tabell S10 I Tilleggsvedlegget). Median tid til oppstart av behandlingsrelaterte utvalgte bivirkninger av enhver grad i nivolumabgruppen varierte fra 0,9 til 31,1 uker (Tabell S11 I Tilleggsvedlegget).

av pasientene som hadde en behandlingsrelatert utvalgt bivirkning i en hvilken som helst kategori (Tabell S11 I Tilleggsvedlegget), ble 11 til 70% behandlet med immunmodulerende midler (vanligvis glukokortikoider), i henhold til retningslinjene spesifisert i protokollen. På tvers av kategorier forsvant 44 til 100% av de behandlingsrelaterte utvalgte bivirkningene, med median tid til bedring fra 0,1 til 12,1 uker (Tabell S11 I Tilleggsvedlegget). Median tid til bedring av behandlingsrelaterte utvalgte endokrinopatier ble ikke nådd, fordi en andel av disse hendelsene ikke var forventet å gå over. Frekvensen av behandlingsrelaterte bivirkninger, alvorlige bivirkninger og bivirkninger som førte til seponering av studielegemidlet var lik i undergruppene av pasienter MED ET pd-L1-ekspresjonsnivå på 1% eller høyere og de MED ET pd-L1-ekspresjonsnivå på mindre enn 1% (Tabell S12 I Tilleggsvedlegget).Seponering av studielegemidlet på grunn av behandlingsrelaterte bivirkninger forekom sjeldnere med nivolumab enn med docetaksel (hos 5% vs. 15% av pasientene) (Tabellene S13 og S14 i Tilleggsvedlegget). Den vanligste behandlingsrelaterte bivirkningen som førte til seponering var pneumonitt i nivolumabgruppen (hos 1% av pasientene) og fatigue i docetaxelgruppen (hos 3%).

ett dødsfall i hver av de to behandlingsgruppene ble vurdert av utprøveren som relatert til behandling. En pasient i nivolumabgruppen døde av encefalitt (som ble rapportert før databaselåsen, men årsakssammenhengen ble endret etter databaselåsen), og en pasient i docetaxelgruppen døde av febril nøytropeni.