Pasienter og Behandling

Tabell 1.Tabell 1. Pasientkarakteristika Ved Baseline. fra August 2015 til November 2016 ble totalt 2876 pasienter inkludert I Sjakkmatt 227 Del 1; av disse pasientene gjennomgikk 1739 randomisering. Hovedårsaken til utelukkelse var ikke å oppfylle forsøkskriteriene. Av de 1189 pasientene som hadde et pd-L1 ekspresjonsnivå på 1% eller mer, ble 396 tildelt nivolumab pluss ipilimumab, 396 for å få nivolumab monoterapi og 397 for å få kjemoterapi. Av de 550 pasientene med ET pd-L1-ekspresjonsnivå på mindre enn 1%, ble 187 tildelt nivolumab pluss ipilimumab, 177 til nivolumab pluss kjemoterapi og 186 til kjemoterapi. Minimum oppfølging for total overlevelse var 29,3 måneder. Trial-gruppeoppgaver er oppsummert I Figur S2 Og Tabell S3. Pasientenes karakteristika var balansert på tvers av behandlingsgruppene ved baseline (Tabell 1 Og Tabellene S4 Og S5).

blant pasientene som hadde sykdomsprogresjon i løpet av studien, ble påfølgende systemisk behandling administrert hos 43,6% av pasientene som hadde fått nivolumab pluss ipilimumab og hos 55,8% av de som hadde fått kjemoterapi; immunterapi ble administrert hos 42,4% av de i kjemoterapigruppen. Data om behandlingsvarighet, antall doser og påfølgende behandlinger innen PD-L1-undergrupper og hos alle pasienter er gitt I Tabellene S6, S7 og S8.

Effekt Av Nivolumab pluss Ipilimumab sammenlignet med Kjemoterapi

Figur 1.Figur 1. Total Overlevelse hos Pasienter MED Tumor PD-L1 Ekspresjonsnivå på 1% eller Mer og I Forhåndsdefinerte Undergrupper. Panel A viser det primære endepunktet for total overlevelse hos pasienter hvor 1% eller flere tumorceller uttrykte PD-L1 (programmert død ligand 1) i gruppen som fikk nivolumab pluss ipilimumab og i gruppen som fikk kjemoterapi. Også vist er 1-års og 2-års overlevelse i de to gruppene. Panel B viser risiko for død i henhold til forhåndsspesifiserte undergrupper av pasientene I Panel A. på prestasjonsstatusevalueringen Av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) indikerer en score på 0 at pasienten er fullt aktiv, og en score på 1 indikerer at pasienten er begrenset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulatorisk. Den stratifiserte hazard ratio for den totale populasjonen er vist med et 97,72% konfidensintervall (KI). CNS betegner sentralnervesystemet.

hos pasienter MED et pd-L1-ekspresjonsnivå på 1% eller mer var median varighet av total overlevelse 17.1 måneder (95% konfidensintervall, 15,0 til 20,1) med nivolumab pluss ipilimumab og 14,9 måneder (95% KI, 12,7 til 16,7) med kjemoterapi (P=0,007) (Figur 1a). Total overlevelse etter 1 år og 2 år var henholdsvis 62,6% og 40,0% med nivolumab pluss ipilimumab, sammenlignet med henholdsvis 56,2% og 32,8% med kjemoterapi. Frekvensen av total overlevelse var signifikant høyere blant pasientene som fikk nivolumab pluss ipilimumab enn blant de som fikk kjemoterapi, men forutsetningen om proporsjonal risiko ble ikke oppfylt. Hazard ratio for død på 0,79 (97.72% konfidensintervall, 0,65 til 0,96) (Tabell S2) gir et samlet estimat av nytte og bør tolkes i sammenheng med kurvenes form, som er preget av forbigående innledende overlevelsesfordel med kjemoterapi, etterfulgt av langsiktig fordel med nivolumab pluss ipilimumab. Total overlevelse i de fleste undergrupper favoriserte nivolumab pluss ipilimumab (Figur 1b); unntakene var pasienter med levermetastaser og de som aldri hadde røykt. Resultatene av analysen av progresjonsfri overlevelse favoriserte også nivolumab pluss ipilimumab fremfor kjemoterapi (Fig . S3).

Figur 2.Figur 2. Total Overlevelse hos Pasienter MED TUMOR PD-L1 Ekspresjonsnivå På Mindre enn 1% og Hos Alle Pasientene.

Vist er median varighet av total overlevelse hos pasienter i gruppen som fikk nivolumab pluss ipilimumab og i gruppen som fikk kjemoterapi blant de som hadde et TUMOR PD-L1 ekspresjonsnivå på mindre enn 1% (Panel A) og blant de i den totale populasjonen (Panel B). Også vist er 1-års og 2-års overlevelse i de to gruppene.

vi evaluerte videre nivolumab pluss ipilimumab, sammenlignet med kjemoterapi, i en forhåndsdefinert beskrivende analyse av pasienter med ET pd-L1-ekspresjonsnivå på mindre enn 1% og hos alle studiepasientene. Hos pasienter med ET pd-L1-ekspresjonsnivå på mindre enn 1% var median varighet av total overlevelse lengre med nivolumab pluss ipilimumab (17,2 måneder; 95% KI, 12,8 til 22,0) enn med kjemoterapi (12,2 måneder; 95% KI, 9,2 til 14,3), med en hazard ratio for død på 0,62 (95% KI, 0,48 til 0,78) (Figur 2a). Denne fordelen ble observert i de fleste undergrupper (Fig. S4). 2-års total overlevelse var 40,4% for nivolumab pluss ipilimumab og 23,0% for kjemoterapi.

blant alle studiepasientene, uavhengig AV PD-L1-ekspresjonsnivået, var median varighet og frekvens av total overlevelse høyere blant pasientene som fikk nivolumab pluss ipilimumab enn blant de som fikk kjemoterapi, med en varighet på henholdsvis 17,1 måneder (95% KI, 15,2 til 19,9) og 13,9 måneder (95% KI, 12,2 til 15,1), og en total overlevelse på henholdsvis 40,1% og 29,7%. 2 år (figur 2b); den samlede overlevelsesfordelen var konsistent for de fleste undergrupper (Fig. S5). Fordeler for nivolumab pluss ipilimumab med hensyn til progresjonsfri overlevelse, objektiv responsrate og responsvarighet ble også sett hos pasienter med ET pd-L1-ekspresjonsnivå på mindre enn 1% og hos alle studiepasienter (Fig. S6 og S7 Og Tabell S9).

Sekundære Endepunkter i Hierarkisk Testing

Effekt Av Nivolumab pluss Ipilimumab sammenlignet med Nivolumab Monoterapi og Nivolumab pluss Kjemoterapi

bidraget fra ipilimumab ble evaluert i en analyse av nivolumab pluss ipilimumab, sammenlignet med nivolumab monoterapi, hos pasienter MED ET pd-L1 ekspresjonsnivå på 1% eller mer (Fig. S3) og i de MED ET pd-L1-uttrykksnivå på 50% eller mer (Fig. S9 Og Tabell S9). Hos pasienter MED et pd-L1-uttrykksnivå på 1% eller mer var totaloverlevelsesraten ved 2 år 40.0% med nivolumab pluss ipilimumab og 36,2% med nivolumab som monoterapi. Hos pasienter MED ET pd-L1-uttrykksnivå på 50% eller mer var 2-års total overlevelse henholdsvis 48,1% og 41,9%. Andelen pasienter som hadde en komplett respons med nivolumab pluss ipilimumab sammenlignet med nivolumab som monoterapi, var henholdsvis 5,8% og 3,0% blant pasientene med ET pd-L1-ekspresjonsnivå på 1% eller mer og henholdsvis 8,8% og 4,7% blant de MED ET pd-L1-ekspresjonsnivå på 50% eller mer. Median responsvarighet var 23,2 måneder (95% KI, 15,2 til 32.2) med nivolumab pluss ipilimumab og 15,5 måneder (95% KI, 12,7 til 23,5) med nivolumab monoterapi blant pasientene med ET pd-L1 ekspresjonsnivå på 1% eller mer; blant de med et pd-L1 ekspresjonsnivå på 50% eller mer, var median responsvarighet henholdsvis 31,8 måneder (95% KI, 18,7 til ikke nådd) og 17,5 måneder (95% KI, 13,5 til 31,0).

vi evaluerte også nytten av nivolumab pluss ipilimumab, sammenlignet med nivolumab pluss kjemoterapi, hos pasienter med ET pd-L1 ekspresjonsnivå på mindre enn 1% (Fig. S6). Den objektive svarprosenten var 27.3% med nivolumab pluss ipilimumab og 37,9% med nivolumab pluss kjemoterapi. Etter 2 år var total overlevelse henholdsvis 40,4% og 34,7%. Median responsvarighet var lengre med nivolumab pluss ipilimumab enn med nivolumab pluss kjemoterapi (18,0 måneder vs. 8,3 måneder).

Effekt AV Pd-L1-Uttrykk og Tumormutasjonsbyrde

Figur 3.figur 3. Risiko For Død I Henhold Til Tumor PD-L1 Ekspresjonsnivå og Tumor Mutasjonsbelastning.

Vist er risikoen for død blant pasientene som fikk nivolumab pluss ipilimumab og hos de som fikk kjemoterapi i henhold til tumor PD-L1 ekspresjonsnivå, tumor mutasjon (mut) byrde, eller begge i forhåndsdefinerte randomiserte grupper eller i eksplorative grupper. Hazard ratio for gruppen MED et pd-L1-uttrykksnivå på 1% eller mer er vist med et 97,72% konfidensintervall; stratifiserte hazard ratio for alle pasientene og de MED ET pd-L1-uttrykksnivå på 1% eller mer er vist.

en generell overlevelsesfordel med nivolumab pluss ipilimumab, sammenlignet med kjemoterapi, ble observert uavhengig av undergruppen av PD-L1-ekspresjonsnivå. Eksplorativ analyse av YTTERLIGERE PD-L1-uttrykksterskler som for tiden brukes til valg av anti-PD-1 monoterapi, viste mer variabel fordel (Figur 3). Blant de 679 pasientene (58.2%) hvor tumormutasjonsbyrden ble evaluert, ble det observert en tilsvarende grad av fordel for total overlevelse hos pasienter som fikk nivolumab pluss ipilimumab, uavhengig av om de hadde en høy tumormutasjonsbyrde eller lav tumormutasjonsbyrde (≥10 vs. <10 mutasjoner per megabase), til tross for tidligere observasjon av forbedret progresjonsfri overlevelse hos pasienter med høy tumormutasjonsbyrde.11

Kombinasjon av de to viktigste biomarkørene (PD-L1 ekspresjonsnivå og tumormutasjonsbyrde) identifiserte ikke en undergruppe som hadde økt nytte av nivolumab pluss ipilimumab over kjemoterapi, selv om prøvestørrelsene blir mer beskjedne i disse analysene. For eksempel var den totale overlevelsesfordelen for nivolumab pluss ipilimumab sammenlignet med kjemoterapi hos pasienter med høyt pd-L1-ekspresjonsnivå (≥50%) og høy tumormutasjonsbyrde lik den hos pasienter med lavt pd-L1-ekspresjonsnivå (<1%) og lav tumormutasjonsbyrde (Figur 3 og Fig. S10).

Sikkerhet

Tabell 2.Tabell 2. Behandlingsrelaterte Bivirkninger hos Alle Mottakere Av Nivolumab pluss Ipilimumab eller Kjemoterapi.

data vedrørende bivirkninger for alle pasientene som fikk nivolumab pluss ipilimumab eller kjemoterapi er gitt I Tabell 2. Frekvensen av grad 3 eller 4 bivirkninger som ble bestemt av utprøveren for å være relatert til studiebehandlingen, var lik i gruppen som fikk nivolumab pluss ipilimumab og i kjemoterapigruppen (32,8% vs. 36,0%). Behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger av enhver grad var vanligere med nivolumab pluss ipilimumab enn med kjemoterapi (24,5% vs. 13,9%), og det samme var behandlingsrelaterte bivirkninger som førte til seponering (18,1% vs. 9.1%). De vanligste behandlingsrelaterte utvalgte bivirkningene av enhver grad med en potensiell immunologisk årsak i gruppen som fikk nivolumab pluss ipilimumab var hudreaksjoner (hos 34,0% av pasientene) og endokrine hendelser (hos 23,8%) (Tabell S10). Behandlingsrelaterte dødsfall forekom hos 8 pasienter som fikk nivolumab pluss ipilimumab og hos 6 pasienter som fikk kjemoterapi (Tabell 2). Bivirkningene som var forbundet med nivolumab pluss ipilimumab og kjemoterapi i HENHOLD TIL pd-L1-ekspresjonsnivå var lik bivirkningene i den totale populasjonen (Tabell S11), var i samsvar med de i tidligere studier,10,11 og forekomsten økte ikke med lengre oppfølging.11

blant de 391 pasientene som hadde ET pd-L1-ekspresjonsnivå på 1% eller mer som ble behandlet med nivolumab monoterapi, oppstod grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte bivirkninger hos 76 pasienter (19 .4%) og behandlingsrelaterte bivirkninger av enhver grad resulterte i seponering hos 48 pasienter (12,3%). To behandlingsrelaterte dødsfall forekom i nivolumab monoterapigruppen.

blant pasientene med et pd-L1-ekspresjonsnivå på mindre enn 1%, ble færre grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte bivirkninger eller alvorlige bivirkninger rapportert med nivolumab pluss ipilimumab (27,0% med bivirkninger og 16,2% med alvorlige bivirkninger) enn med nivolumab pluss kjemoterapi (henholdsvis 55,8% og 19,2%). I denne undergruppen forekom 3 behandlingsrelaterte dødsfall i gruppen som fikk nivolumab pluss ipilimumab og 4 i gruppen som fikk nivolumab pluss kjemoterapi.