Cerebral vasospasme etter subaraknoid blødning (SAH) er den ledende potensielt behandlingsårsaken til morbiditet og mortalitet hos pasienter som opplever ruptur av en intrakraniell aneurisme.1,2 en signifikant prediktor for utfall hos pasienter med aneurysmal SAH er cerebral vasospasme radiografisk tilstede hos opptil 70% av pasientene og er klinisk tydelig hos 20-30%.1,3 Årlig, mellom syv og 20 personer per 100.000 vil oppleve en sprukket intrakraniell aneurisme.4-6 Femti prosent av disse pasientene vil til slutt dø, mens 15% vil bli gjort alvorlig deaktivert. Bare en femtedel til en tredjedel av pasientene som opplever en sprukket intrakraniell aneurisme vil gå på å ha en moderat eller god bedring.7,8 i stor grad er denne dårlige prognosen på grunn av den betydelige død og funksjonshemming forbundet med vasospasme. Omtrent 50% av pasientene med symptomatisk vasospasme vil utvikle infarkt, og 15-20% vil utvikle et invalidiserende slag eller dø av iskemi.9,10
til tross for den kliniske betydningen av cerebral vasospasme og den omfattende forskningsinnsatsen dedikert til å belyse sin patogenese og terapi, forblir vasospasmen et ufullstendig forstått klinisk problem. Selv om det er gjort fremskritt i diagnose og behandling AV SAH, forblir den generelle prognosen hos pasienter med brudd på intrakranielle aneurysmer dårlig. Denne artikkelen vil gjennomgå nåværende strategier for behandling av cerebral vasospasme.

Behandling av Cerebral Vasospasme

Flere lovende teorier har utviklet seg fra den intense forskningsinnsatsen rettet mot cerebral vasospasme etter SAH. Imidlertid har ingen individuell teori ennå vært i stand til å forklare sin patogenese helt, noe som er komplisert og sannsynlig multifaktoriell; derfor varierer terapier rettet mot behandling av cerebral vasospasme mye i både det tiltenkte målet og effekten. Disse terapiene kan grovt kategoriseres i fire grupper i henhold til mekanismen som de er utformet for å redusere vasospasmen, selv om ingen behandling er funnet å være universelt effektiv. Disse gruppene inkluderer behandlinger som forhindrer arteriell innsnevring, omvendt arteriell innsnevring, forbedrer cerebral perfusjon og beskytter mot og redning fra cerebral iskemi (Se Tabell 1). Selv om disse gruppene ikke er gjensidig utelukkende, og behandlingsalternativer kan potensielt påvirke vasospasmen gjennom en rekke måter, understreker de de ulike måtene som behandling av cerebral vasospasme kan nærmer seg. For å behandle vasospasme aggressivt må man først behandle den sprukne aneurysmen selv, ideelt innen de to første dagene etter aneurysmal ruptur.4 Når aneurysmen er sikret, har behandlingslegen det komplette armamentarium tilgjengelig for behandling av vasospasme.

Fjerning av Blodpropp

Cerebral vasospasme har vist seg å oppstå ved tilstedeværelse av blodpropp, spesielt røde blodlegemer (Rbc),11 i subaraknoidrommet. Det eksisterer et volumavhengig forhold mellom koagulasjonsbyrde og påfølgende risiko for vasospasme.12-15 mens det fortsatt er motstridende meninger om de eksakte komponentene i blodproppen som fremkaller cerebral vasospasme, er det klart at tilstedeværelsen av blodpropp er relatert til økt risiko for vasospasme.Å Vite at tilstedeværelsen av blodpropp kan egge cerebral vasospasme, følger det at å redusere denne blodpropp byrden kan være en effektiv behandling for forebygging. Reduksjon av blodpropp forbundet MED SAH, enten ved direkte fjerning under kirurgi eller ved levering av kateterinfisert vevsplasminogenaktivator (tPA) i subaraknoide cisterner, har tidligere blitt beskrevet i litteraturen.16-19 Indlay og kolleger19 gjennomførte den eneste randomiserte studien som så på intraoperativ rekombinant (r-tPA) terapi, med injeksjon i de basale subaraknoide cisterner etter kirurgisk behandling av ruptured intrakranielle aneurysmer. De fant at flere grupper tenderte mot mindre grad av vasospasme når r-tPA ble administrert; den eneste statistisk signifikante forbedringen ble imidlertid sett når den ble administrert i innstillingen av tykke subaraknoide blodpropper. En senere meta-analyse studerte totalt 652 pasienter som ble behandlet med intracistern trombolytika.16 Denne studien konkluderte med at til tross for mangel på store, randomiserte, prospektive studier, ga trombolytisk behandling en statistisk signifikant gunstig effekt. Deres analyse fant ingen forskjell mellom de som fikk intraoperative injeksjoner og de som fikk postoperative behandlinger. Mangelen på veldesignede prospektive, randomiserte studier betyr imidlertid at det ikke finnes konsistente data som støtter denne rutinepraksisen.

Blokkering Av Glatt muskel – Celle Sammentrekning

Terapier rettet mot å blokkere sammentrekning av glatte muskelceller assosiert med cerebral vasospasme har vist løfte. Kalsiumkanalblokkeren nimodipin er nå mye brukt til pasienter som opplever brudd på en intrakranial aneurisme. Dette skyldes i stor grad kliniske studier som viser at bruk av nimodipin i en periode på 21 dager etter aneurysmal ruptur forbedret utfall hos pasienter med SAH.20,21 selv om det i utgangspunktet antas å forhindre vasospasme, ser nimodipin ikke ut til å redusere forekomsten av angiografisk vasospasme; i stedet kan dets gunstige effekter tilskrives effekter på mikrosirkulasjonen eller gjennom nevrobeskyttelse.på den annen side har en annen kalsiumkanalblokker, nikardipin, vist seg å redusere forekomsten av både symptomatisk og angiografisk cerebral vasospasme.22,23 i motsetning til nimodipin har det imidlertid ikke vist seg å forbedre utfallet, et funn som delvis kan forklares ved manglende redegjørelse for bruk av akuttbehandling. Både intra-arteriell og intraventrikulær nikardipin har vist tidlig terapeutisk løfte; imidlertid er det nødvendig med ytterligere undersøkelser.24,25
Magnesium har også blitt undersøkt i SAH-innstillingen, om enn med blandede resultater. I 2005 rapporterte van den Bergh og kolleger26 resultatene av deres randomiserte, kontrollerte studie som undersøkte intravenøs magnesiumsulfat i aneurysmal SAH. De observerte en 34% reduksjon i forsinket cerebral iskemi, og en reduksjon av dårlig utfall etter tre måneder med 23%.26 Veyna et al. fant at magnesium terapi ikke redusere vasospasme priser; men de så trender mot forbedret utfall.27 Primatstudier har også funnet ut at magnesium ikke forhindret vasospasme.28 oppsummert, til tross for mangelen på endelig bevis som støtter bruken, taler mange sentre for å opprettholde høye nivåer av magnesium hos pasienter med aneurysmal ruptur på grunn av den potensielle fordelen med lav risiko for bivirkninger.Andre legemidler som hemmer vaskulær glatt muskelkontraksjon – som rhokinasehemmere – har blitt studert i cerebral vasospasme. Fasudil er et slikt stoff som kan redusere angiografisk vasospasme og computertomografi (CT) hypodensities, samt redusere symptomatisk vasospasme og dårlig utfall.29,30 dette stoffet er godkjent for Bruk I Japan, men har ikke blitt grundig undersøkt eller implementert andre steder.

Statiner

Statiner Er en annen komponent i medisinsk terapi for cerebral vasospasme som har fått utbredelse i INNSTILLINGEN AV SAH. Studier som undersøkte statiner har vist varierende effekter ved BEHANDLING AV SAH, inkludert redusert forekomst av vasospasme, redusert varighet av alvorlig vasospasme og redusert dødelighet hos pasienter med SAH.31-33 disse gunstige effektene antas å være sekundære til pleiotrope kolesterol-uavhengige påvirkninger, inkludert nedregulering av inflammatoriske prosesser og oppregulering av nitrogenoksid (NO) – produksjon via konservert endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) – uttrykk.31-33
I 2005 Studerte Lynch og kolleger32 effekten av simvastatin hos pasienter med aneurysmal ruptur og fant at 80 mg per dag både dempet radiografisk vasospasme og forsinket iskemisk nevrologisk underskudd. I en fase II randomisert, placebokontrollert studie som så på administrasjon av pravastatin hos pasienter MED SAH, Tseng og kolleger31, ble det observert en reduksjon av cerebral vasospasme og en reduksjon i forsinket iskemisk nevrologisk underskudd. Studien viste at administrasjonen av statiner var den eneste uavhengige prediktoren for forbedret utfall ved sykehusutslipp. Nylig så en retrospektiv kohortstudie utført ved vår institusjon på denne praksisen, og fant at tilsetningen av statiner til standard post-SAH-omsorg ikke reduserte utviklingen av cerebral vasospasme eller forbedret resultatene.34 det er imidlertid behov for ytterligere randomiserte kontrollerte studier for å bedre belyse bruken av disse.

Endotelin-1-Hemming

Endotelin-1 (ET-1) er en annen potensiell bidragsyter til sah-indusert vasospasme. ET-1 er en potent vasokonstriktor og produseres primært av endotelceller som respons på iskemi, selv om den også kan produseres av nevroner, astrocytter og aktiverte leukocytter.35-37 effekten AV ET-1 medieres av to reseptorsubtyper, ETA og ETB, som aktiverer Et g-protein og et andre messenger-system. Ligger hovedsakelig på glatte muskelceller, medierer ETA-reseptorer vasokonstriksjon og proliferasjon og synes å være kritiske i utviklingen av cerebral vasospasme.35 Bidrar til implikasjonen AV et-1 i cerebral vasospasme er funnet AT ET – 1 nivåer er forhøyet i plasma og cerebrospinalvæske hos pasienter MED SAH, med forhøyede nivåer AV ET-1 korrelerer med persistensen av cerebral vasospasme.38-40 Omvendt er det observert en nedgang I ET-1 nivåer i fravær av cerebral vasospasme.39
Innsats for å oppdage en terapeutisk løsning på cerebral vasospasme har forsøkt å utnytte denne sterke sammenhengen MELLOM ET-1 og cerebral vasospasme etter SAH. Studier har vist at administrering AV ET – 1-antagonister eller inhibitorer av endotelinkonverterende enzym (ECE) – som er ansvarlig for å aktivere endotelin – forhindrer vasospasme.35,41 En AV DISSE ETA-reseptorantagonister, klazosentan, regnes ofte som det mest lovende stoffet som har blitt studert for forebygging eller reversering av cerebral vasospasme.35 Klazosentan har vært gjenstand for en fase iib klinisk studie, Klazosentan For Å Overvinne Nevrologisk iskemi Og Infarkt Som Oppstår Etter Subaraknoid blødning (BEVISST-1) studie. Dette var en dobbeltblind, randomisert klinisk studie som så på effekten av klazosentan i cerebral vasospasme. Legemidlet ble funnet å redusere forekomsten av alvorlig vasospasme, forsinkede iskemiske nevrologiske underskudd og nye infarkter sett PÅ CT-skanninger på doseavhengig måte. Det viste imidlertid ikke en reduksjon i pasientdødelighet, selv om studien var underpowered for dette sluttpunktet.42

Inhibering av Inflammatorisk Respons

rollen av betennelse i patogenesen av cerebral vasospasme har også blitt nøye undersøkt.36,43 Studier har vist prominens av inflammasjon og leukocyttinfiltrasjon i blodkarets vegger etter eksponering for blod i det subaraknoide rom.44,45 i tillegg er leukocyttkonsentrasjonene forhøyet i cerebrospinalvæsken (CSF) hos pasienter som utvikler SAH-relatert iskemi, 46 og adhesjonsmolekyler-SOM ICAM-1, VCAM-1 og E – selektin-er tilsvarende forhøyet i CSF hos pasienter MED SAH og i blodkarvegger utsatt for blodpropp, i et tidsmønster som sammenfaller med den naturlige forløpet av cerebral vasospasme.36,47 Leukocytter kan bidra til vasospasme på en rekke måter, inkludert fremme av dannelse av frie radikaler,48, 49 produksjonen av vasoaktive stoffer som leukotriener og ET-137 eller forbruket AV No.43 Cytokiner kan også være involvert, med en dyp endring av deres uttrykk etter SAH som korrelerer med tidsforløpet av vasospasme,50-52 og terapier rettet mot cytokiner har vist foreløpig terapeutisk effekt.53,54
til tross for mistanke om betennelse i cerebral vasospasme, inkluderer standardbehandling for pasienter med aneurysmal SAH ikke antiinflammatorisk terapi. Flere legemidler rettet mot inflammatorisk respons har blitt brukt med varierende grad av suksess, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske midler, FK-506, metylprednisolon, ciklosporin A og en rekke andre antiinflammatoriske midler.36 den begrensede suksessen til terapier rettet mot den inflammatoriske responsen skyldes i stor grad at de kritiske bestanddelene i den inflammatoriske responsen som bidrar til vasospasmen, forblir dårlig definert. På dette punktet er det ingen definitiv rolle for antiinflammatorisk terapi; det er imidlertid fortsatt et område med stort potensial for fremtidige undersøkelser.

Bilirubinoksidasjonsprodukter

en av komponentene i den subaraknoide blodproppen som har fått spesiell oppmerksomhet i den potensielle patogenesen av cerebral vasospasme, har vært bilirubinoksidasjonsprodukter (Esker). Bokser forårsaker glatt muskelskade med påfølgende vasokonstriksjon, OG CSF-nivåer har blitt notert for å korrelere med tiden for cerebral vasospasme.55,56 Økende data har påløpt støtte Rollen Som Bokser i patogenesen av vasospasme i innstillingen AV SAH og, som sådan, økende oppmerksomhet har blitt betalt for å finne behandlinger som motvirker deres effekter.55
som en del av subaraknoid blodpropp assosiert med cerebral vasospasme, kanskje den mest effektive metoden for å motvirke de potensielle effektene Av Boksene er fjerning av blodpropp, som omtalt ovenfor. Andre alternativer inkluderer forebygging av bilirubindannelse eller inaktivering av bilirubin eller Bokser. Selv om de ikke er tilstrekkelig undersøkt, har hemeoksygenasehemmere potensial til å redusere dannelsen av bilirubin og påfølgende Dannelse Av Esker.55 frie radikale scavengers som tirilazad har ikke klart Å gi fordel i innstillingen AV SAH,57,58, selv om DE forblir et område med potensiell fordel.

Profylaktisk Angioplastikk

Profylaktisk angioplastikk er en annen terapeutisk modalitet som har potensielle fordeler for forebygging av cerebral vasospasme. Det er lite litteratur som undersøker bruken av angioplastikk profylaktisk for pasienter med aneurysmal ruptur. Dens bruk har vist seg å forhindre utvikling av vasospasme hos pasienter som anses å ha høy risiko for cerebral vasospasme.59 For Tiden er Dette Imidlertid ikke en utbredt praksis på grunn av de betydelige risikoene forbundet med profylaktisk angioplastikk, med ennå ikke fastslått fordeler. Nylig rapporterte Zwienenberg – Lee og colleges60 resultatene av deres fase II multisenter randomisert klinisk studie som ser på profylaktisk transluminal ballongangioplastikk (pTBA) hos pasienter Med Fisher Grad III SAH. De observerte en statistisk signifikant reduksjon i behovet for terapeutisk angioplastikk hos pasientene som fikk pTBA, men fire pasienter (4,7%) hadde sine prosedyrer komplisert av fartøyperforering, hvorav tre døde. Studiegruppen konkluderte med at pTBA ikke hadde noen signifikant innvirkning på klinisk forløp, og anbefalte at ingen videre studier ble utført på dette tidspunktet.60

Triple-H Terapi

Standard triple-H (hypervolemi, hypertensjon og hemodilution) terapi forblir en bærebjelke i behandlingen av etablert cerebral vasospasme. Dette innebærer induksjon av hypertensjon, hypervolemi og mild hemodilusjon for pasienter som har vist seg å ha cerebral vasospasme.61 selv om meninger varierer med hensyn til absolutt nødvendighet av hemodilusjon, anses induksjon av hypertensjon og hypervolemi med vasopressorer i kombinasjon med volumekspansjon som den mest effektive måten å raskt reversere de nevrologiske underskuddene forbundet med cerebral vasospasme, med responsrater som nærmer seg 70%.62,63

Nitrogenoksid

NO ER en potent vasodilator som har vist seg å spille en betydelig rolle i patogenesen av cerebral vasospasme, hovedsakelig på grunn av vasokonstriksjon – eller heller mangel på vasodilasjon – sett med uttømming AV NO.64 det finnes flere mekanismer for at denne deplesjon kan oppstå ved INNSTILLING AV SAH, inkludert nedregulering eller hemming AV no-syntese38, 65-67 og fjerning AV NO ved hemoglobin frigjort under nedbrytning av subaraknoid blodpropp.68,69 videre potensering av EFFEKTEN AV NO på cerebral vasospasme er funnet at NO kan reversere vasokonstriksjon sett med ET-1, med påfølgende reduksjon AV ET-1 nivåer.38,70
av disse grunner følger det at økende NIVÅER AV NO i post-SAH pasienter ville ha potensial i forebygging og behandling av cerebral vasospasme. Primatstudier har vist at infusjon AV no donor natriumnitritt forhindret cerebral vasospasme.71 imidlertid er det fortsatt nødvendig med videre arbeid før EN no-donor kan vedtas for BRUK hos SAH-pasienter. For tiden pågår en fase i klinisk studie som undersøker natriumnitritt, og etterfølgende kliniske studier planlegges.en annen potensiell mulighet til å øke NO-produksjonen ved SAH er erytropoietin (EPO), som kan hjelpe til med forebygging av cerebral vasospasme ved å øke fosforyleringen av ENOS.72 EPO er også potensielt nevrobeskyttende, 73, 74 øker bruken hos pasienter med aneurysmal SAH.

Endovaskulær Behandling For Etablert Vasospasme

endovaskulær behandling av etablert vasospasme kan innebære både medisinske og mekaniske tilnærminger. Dette inkluderer transluminal ballongangioplastikk av spastiske segmenter av store intrakranielle arterier, 75, 76 og intra-arteriell injeksjon av vasoaktive stoffer som papaverin, verapamil, nikardipin og nimodipin.77-80 disse tiltakene kan være produktive; men for å maksimere effektiviteten må de administreres i tide, og gjentatte behandlinger kan være nødvendig.

Konklusjon

Aneurysmal SAH er en potensielt ødeleggende tilstand med signifikant assosiert sykelighet og dødelighet. Betydelige fremskritt – med både åpne kirurgiske teknikker og endovaskulære teknikker-har tillatt det store flertallet av intracerebrale aneurysmer å bli behandlet effektivt. Til tross for forbedret behandling for ruptured aneurysmer, vil en betydelig andel av pasientene som opplever aneurysmal ruptur lide ytterligere skade sekundært til cerebral vasospasme uavhengig av effektiviteten som aneurysmen behandles. En rekke terapier har blitt undersøkt for behandling av cerebral vasospasme i henhold TIL SAH, med varierende grad av suksess. Mens det er gjort betydelige fremskritt og fortsetter å bli gjort for behandling og forebygging av vasospasme, forblir behovet for videre undersøkelse. Teorier om patogenesen av cerebral vasospasme har fortsatt å utvikle seg, og derfor har behandlingsalternativene vist lignende utvikling. Rollen TIL ET-1, NO Og Bokser har vist betydelig løfte i å belyse patogenesen av cerebral vasospasme og, som sådan, behandlinger rettet mot disse forbindelsene har betydelig løfte for fremtiden. ■