Erklæring fra Marfan Foundation med HENSYN TIL FDA avvisning av celiprolol for eksklusiv bruk i behandling av personer med Vaskulære Ehlers-Danlos syndrom for å forhindre eller kontrollere aneurisme, disseksjon og ruptur av store arterier

DEN 25.juni 2019 annonserte FDA at Den har avvist Acer Therapeutics’ søknad om eksklusiv bruk av tredje generasjons betablokker celiprolol i USA For behandling Av personer Med vaskulære Ehlers-danlos Syndrom (veds). 1/50 000 i USA) genetisk tilstand som skyldes mutasjoner i EN kopi AV COL3A1-genet (som koder FOR TYPE III kollagen) og er komplisert av arteriell aneurisme, disseksjon og brudd som kan føre til tidlig død.Marfan Foundation, samt representanter For Sitt Faglige Rådgivende Styre, har gjennomgått de underliggende studiene av stoffet og er enige om at celiprolol ikke garanterer betegnelse som et eneste godkjent legemiddel for behandling av personer med vEDS (se bakgrunn nedenfor). Stiftelsen anbefaler at registre av berørte personer MED COL3A1 mutasjoner samles raskt for å lette informative kliniske studier.Pasienter bør være oppmerksomme på at det finnes lignende tredje generasjons betablokkere, som carvedilol, nebivolol og labetalol, tilgjengelig i USA som blir foreskrevet off-label for denne tilstanden. Både carvedilol og labetalol er generiske; derfor er de svært lave i pris, og nebivolol vil snart komme av patent. Det er imidlertid ingen studier eller langsiktige studier som bruker disse stoffene som undersøker beskyttende effekter i denne populasjonen.Vi foreslår at optimal fremtidig forsøksdesign krever molekylær bekreftelse på diagnose og tar hensyn til type mutasjon hos en gitt pasient, samt tidligere medisinsk og kirurgisk historie, inkludert vaskulære hendelser og inngrep. Resultatene må være strengt definert og fastslått av personer som ikke er klar over behandlingsstatus for å unngå skjevhet. Tildeling av en person til celiprolol eller kontroll (ingen eller alternativ behandling) gruppen må skje tilfeldig og opprettholdes gjennom hele studien.denne foreslåtte prospektive, randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblindede og intensjonen om å behandle studiedesign er standard på feltet og er den mest effektive og definitive måten å vurdere for nytte eller fravær av fordel for celiprolol i vEDS. Det er også viktig at studien er av tilstrekkelig størrelse til å nå robuste konklusjoner-inkludert både antall personer behandlet med celiprolol og de som får placebo eller alternativ behandling. Alternative medisiner for testing kan inkludere andre betablokkere som for tiden er tilgjengelige i USA og er billige eller andre medisiner som har vist beskyttende effekter i dyremodeller. Kostnadene for rettssaken vil være betydelige, gitt arten av overvåking som sannsynligvis vil være nødvendig, og støtte fra flere kilder må innhentes. Marfan Foundation er ivrig etter å bistå i protokolldesign, generering av midler, pasientrekruttering og utdanning av både pasienter og deres helsepersonell, som det gjorde med Pediatric Heart Network-Studien av angiotensin-reseptorblokkeren losartan i Marfans syndrom.

Bakgrunn

Siden midten av 1970-tallet har målt median levetid for Personer Med Marfans syndrom økt fra ca 35 år til nær den upåvirkede befolkningen. Denne økningen i lang levetid synes å reflektere to fremskritt: bruk av narkotika utviklet for å bremse frekvensen av aorta utvidelse og betydelig forbedring i kirurgisk teknologi(støtte som skapte både ferdigheter og instrumentering for aorta reparasjon). Veksten av roten av aorta kan overvåkes noninvasively, med kirurgisk inngrep for å erstatte aorta rot, med eller uten ventil erstatning, når risikoen for tåre oppveid risikoen for en kirurgisk prosedyre som har vist seg svært trygt i erfarne sentre.Personer Med vaskulær Ehlers-Danlos syndrom (vEDS) har mutasjoner I COL3A1 som fører til arteriell, tarmvegg og livmorveggfraghet. Arteriell aneurisme, disseksjon og ruptur er de vanligste årsakene til sykelighet og dødelighet i denne gruppen og fører til en median overlevelse på ca 50 år. I motsetning Til Marfans syndrom er timing og steder for vaskulær ruptur eller disseksjon vanskelig å forutsi; de kan oppstå uten forutgående utvidelse av det berørte blodkarssegmentet. Kirurgiske reparasjoner er også forbundet med en mye høyere risiko for komplikasjoner på grunn av skjøthet i vevet.disse begrensningene har fremhevet behovet for medisinsk inngrep som kan forhindre eller forsinke arterielle komplikasjoner og kanskje de i andre vev. På begynnelsen av 2000-tallet startet den genetiske kardiologigruppen Ved Georges Pompidou-Sykehuset I Paris en studie av celiprolol, en tredje generasjons betablokker med svak beta-2-agonistaktivitet, svak alfa 2-blokkering og direkte glatt muskelavslappende egenskaper. Forsøket ble avsluttet etter tre år fordi det ble antatt at det var tilstrekkelig bevis på effekt på dødelighet og arteriell hendelsesrate. Det var 53 personer inkludert i studien, et tall vesentlig mindre enn det opprinnelige estimatet av hva som ville være nødvendig for å oppnå endelige resultater. Bare 33 deltakere ble funnet Å ha COL3A1 mutasjoner, fordelingen mellom behandlet (11) og ubehandlet (22) var asymmetrisk, og det var ikke klart om randomiseringen ble beholdt. En undergruppeanalyse antydet en positiv effekt, men testgruppen var svært liten og statistisk tillit var lav.

en oppfølgingsstudie med naturhistorie inkluderte 144 personer med mutasjonsbekreftede vEDS. Det er viktig at denne studien ikke var en randomisert kontrollert klinisk studie. Det var ingen randomisering, og mange pasienter flyttet i løpet av studien fra enten ingen behandling eller en alternativ behandling til celiprolol, noe som begrenser sammenligningen av behandlingsstrategier. Gruppen av personer som ble brukt til sammenligning med personer behandlet med celiprolol var liten (mindre enn 10% av totalen), og besto i stor grad av personer som ble ansett intolerante for celiprolol eller som ga noen indikasjon på at de ikke var tilhenger av doseregimet. Også for pasienter som byttet til celiprololbehandling i løpet av studien, ble tiden brukt tidligere på ingen medisinering eller på alternativ medisinering ikke inkludert i studien for analyse. Verken pasientene eller forskerne ble blindet for behandlingsstatus. På grunn av den lille kontrollgruppen og de mange potensielle kildene til bias, konkluderte forfatterne av denne studien at det ikke kunne brukes til å konkludere med at celiprolol gir beskyttelse hos personer med vEDS. Denne følelsen ble gjentatt i en redaksjonell som fulgte publikasjonen som beskriver dette arbeidet. Konsensus uttrykt på international vascular Ehlers-Danlos syndrom møtet I Amsterdam I Mai 2018 understreket behovet for en stor og velkontrollert klinisk studie av celiprolol i vEDS og iver for det internasjonale medisinske samfunnet for å bistå i denne innsatsen.For omtrent to år siden søkte Acer Therapeutics TIL FDA for å være enedistributør av celiprolol i USA hvis Den til slutt ble godkjent for bruk i vEDS. Den eksklusive lisensen ble gitt. Acer Therapeutics ba DA OM AT FDA godkjente celiprolol for bruk, bare hos personer med vEDS, basert på en kombinasjon av resultatene i den første studien og data om langsiktig sikkerhet og utfall i natural history study.