hva er kryopyrinassosierte periodiske syndromer?

Cryopyrinassosiert periodisk syndrom eller SYNDROMER (CAPS), også kjent som cryopyrinopatier, er genetiske autoinflammatoriske syndromer definert av ‘gain-of-function’ mutasjoner som påvirker cryopyrinproteinet.

TRE forskjellige kliniske syndromer gjenkjennes innen CAPS.

• Muckle-Wells syndrom (MWS)
• Neonatal-onset multisystem inflammatorisk sykdom/kronisk infantilt nevrologisk, kutant og artikulært syndrom (NOMID/CINCA)

den mildeste formen er FCAS, OG DEN mest alvorlige formen, NOMID/CINCA, er ofte dødelig. Klinisk overlapping er nå anerkjent, noe som tyder på at disse er et kontinuum av sykdom.Noen tilfeller Av Schnitzler syndrom kan også falle inn i denne kategorien.

hvem får kryopyrinassosierte periodiske syndromer og hvorfor?

Kryopyrinassosierte periodiske syndromer er alle autosomale dominante genetiske tilstander, noe som betyr at bare en kopi av det unormale genet er nødvendig for å utvikle det kliniske syndromet. FCAS og Muckle-Wells syndrom er vanligvis familiær, arvet fra en berørt forelder. NOMID/CINCA fremstår som en spontan mutasjon, da DEN forårsaker alvorlige funksjonshemninger og ofte er dødelig før voksenlivet.

pasienter med overlappende trekk rapporteres i økende grad:

• mellom FCAS og MWD
• mellom mwd og mild NOMID/CINCA
• men ikke mellom FCAS eller MWS og alvorlig NOMID / CINCA.Eksempler inkluderer kaldfølsomhet, hyppig hodepine eller asymptomatisk papillødem (hevelse på baksiden av øyet) ved MWD eller døvhet ved FCAS. Selv innenfor en familie, kan medlemmer bli klassifisert som å ha ulike syndromer basert på kliniske funksjoner.
  

  Molekylærbiologi og genetikk

  alle tre tilstandene er forårsaket av mutasjoner I samme gen, NLRP3, som ligger på kromosom 1 (1q44). Omtrent 100 forskjellige mutasjoner, for det meste missense-mutasjoner i ekson 3 av dette genet, har blitt identifisert hos pasienter med kryopyrinassosierte periodiske syndromer. Sjeldne missense mutasjoner har blitt identifisert i exons 4 og 6. Y570C, Y570F, F309S, F523L er kun rapportert i alvorlig NOMID / CINCA. ANDRE mutasjoner (F. EKS R260W, V198M, V262G, D303N), har blitt identifisert i mer enn ett klinisk bilde, selv innenfor en familie. Dette vil tyde på at det kan være flere påvirkninger, enten genetiske eller miljømessige, som påvirker den kliniske presentasjonen. Asymptomatiske bærere, hovedsakelig i berørte familier, har også blitt påvist.

  nlrp3-genet uttrykkes spesielt i hvite blodlegemer (spesielt nøytrofiler) og kondrocytter (bruskceller). Det koder for kryopyrin, et protein involvert i dannelsen av inflammasomer. Inflammasomer er proteinkomplekser funnet inne i celler. De er viktige i det medfødte immunsystemet. Sykdomsbundne endringer i kryopyrin fører til tap av et regulatorisk trinn som tillater økt caspase – 1-aktivering og dermed økt aktivering av interleukin (IL)-1. Aktivert IL-1Β er en kraftig stimulator av den inflammatoriske kaskaden. Ekspresjon AV nlrp3-genet i kondrocytter kan være relevant for leddsmerter / hevelse i FCAS og MWS og den benete overveksten I NOMID / CINCA. Sistnevnte ser ikke ut til å reagere PÅ IL-1-reseptorblokade. Ekspresjon i kondrocytter kan også være involvert i utviklingen av sensorineural døvhet i MWS og NOMID/CINCA.

  mekanismen ved hvilken kulde utløser angrep i FCAS forblir ukjent.Ikke alle tilfeller av klinisk typiske CAPS har hatt EN NLRP3 genmutasjon identifisert, spesielt NOMID / CINCA form. Somatiske mutasjoner, genmutasjoner som forekommer under fosterutvikling, har vist seg å forklare et lite antall tilsynelatende mutasjonsnegative tilfeller. NLRP3-mutasjonen oppdages da bare i en prosentandel av celler i perifert blod. Slik testing er vanskelig og for tiden gjort bare i et forskningsmiljø.

  hva er de kliniske egenskapene til kryopyrinassosierte periodiske syndromer?

  de kliniske trekkene som er felles for disse tre tilstandene er intermitterende eller tilbakevendende anfall som omfatter:

  • Feber
  • Urticaria-lignende utslett (se nedenfor)
  • Leddsmerter (artralgi)
  • Konjunktivitt.

  i tillegg har hvert syndrom sine egne karakteristiske kliniske egenskaper(se beskrivelsen av et bestemt syndrom).

  hva er funksjonene i hudutslett?

  urticaria-lignende utslett er det samme klinisk og histologisk i alle former for kryopyrinassosierte periodiske syndromer. Karakteristisk:

  • det er vanligvis det første tegn på syndromet.
  • den utvikler seg ved eller kort tid etter fødselen, eller i tidlig barndom.
  • det er trekkende-noe som betyr at hudlesjonene beveger seg rundt.
  • Makulopapulært eller urtikarlignende utseende kan forekomme.Symptomer har en tendens til å være atypiske for urticaria, med stikkende, brennende, varme og/eller tetthet, i stedet for kløe.
  • Lesjoner varer mindre enn 24 timer.
  • de viser ofte et daglig mønster, som er verre om kvelden.
  • Intensiteten varierer mellom pasienter og mellom episoder.

  kryopyrinassosiert periodisk syndromutslett

  hvordan diagnostiseres kryopyrinassosierte periodiske syndromer?

  diagnosen kryopyrinassosiert periodisk syndrom bør vurderes hos pasienter med tilbakevendende episoder med feber, hudutslett, leddsmerter og betennelse i øynene, uten tegn på infeksjon eller autoimmun sykdom. Selv om disse er alle autosomale dominerende forhold, kan en positiv familiehistorie ikke alltid fremkalles.en forsinkelse i diagnosen av et kryopyrinassosiert periodisk syndrom er vanlig da alle former er sjeldne. Første diagnoser av virusinfeksjoner og allergier vurderes vanligvis. Denne forsinkelsen i diagnosen, og derfor i behandling, kan resultere i interleukin-1-indusert organskade som døvhet og amyloidose.Akuttfasereaktanter i blod, som erytrocytt sedimenteringshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP) og serumamyloid A (SAA), økes markant, selv når pasienten er godt mellom episoder. Anemi av kronisk sykdom og økt antall hvite blodlegemer, spesielt nøytrofile, kan påvises.hudbiopsi fra urticaria-lignende utslett kan foreslå diagnosen et kryopyrinassosiert periodisk syndrom, da det viser en perivaskulær og noen ganger peri-ekskrin (rundt svettekjertelen) nøytrofil infiltrasjon av retikulær dermis, uten mastceller eller vaskulitt. Dette er ganske forskjellig fra vanlig urticaria (elveblest).en kommersiell test er tilgjengelig for sekvensering av ekson 3 AV nlrp3-genet. Dette vil oppdage de fleste, men ikke alle kjente mutasjoner assosiert med kryopyrinassosierte periodiske syndromer.

  hva er behandlingen av kryopyrinassosierte periodiske syndromer?

  alle de tre kliniske syndromene responderer svært godt på interleukin – 1-antagonistbehandling, som anakinra, rilonacept og canakinumab. ALLE CAPS-pasienter reagerer, forutsatt at en tilstrekkelig dose administreres.

  Anakinra

  den dramatiske effekten av det biologiske middelet anakinra, EN IL-1-reseptorantagonist, er vist i en rekke store kliniske studier som involverer mange pasienter med kryopyrinassosierte periodiske syndromer. Det gis som en daglig subkutan injeksjon, og lokale injeksjonsreaksjoner (kløe, hevelse, rødhet) er de vanligste bivirkningene. Anakinra er standard for omsorg FOR NOMID / CINCA og ble godkjent AV FDA for denne indikasjonen i 2013. Doseområdet varierer: 0,5–1,5 mg / kg / d for FCAS, opptil 3,5 mg / kg / d for MWS og opptil 10 mg/kg/d for alvorlig NOMID / CINCA hos spedbarn.

  Merk: anakinra er ikke registrert eller subsidiert I New Zealand (Mars 2011). I andre land som USA og Europa er den registrerte indikasjonen revmatoid artritt.

  Rilonacept

  Rilonacept var DEN FØRSTE FDA-godkjente BEHANDLINGEN for CAPS. Det ble godkjent i 2008 FOR FCAS og MWS hos voksne og barn fra 12 år. Rilonacept er et dimerisk fusjonsprotein som bindes til interleukin-1-reseptortilbehørsprotein OG IL-1 type 1-reseptor. Det administreres ukentlig som en subkutan injeksjon. Bivirkninger er rapportert i kliniske studier som milde til moderate i alvorlighetsgrad, inkludert lokale reaksjoner på injeksjonsstedet, øvre luftveisinfeksjoner, hodepine, leddsmerter og diare. To dødsfall er rapportert under RILONACEPTBEHANDLING FOR CAPS: en fra pneumokokkmeningitt og den andre fra koronararteriesykdom.

  Canakinumab

  Canakinumab har OGSÅ VÆRT FDA-godkjent (2009) FOR FCAS og MWS og har blitt godkjent fra 4 års alder. I Europa er DET godkjent for ALLE FORMER FOR CAPS. Canakinumab er et fullt humanisert monoklonalt antistoff som er spesielt rettet mot IL-1Β. Det administreres som en subkutan injeksjon hver 8. uke. I en klinisk studie med 35 CAPS-pasienter var de vanlig rapporterte bivirkningene nasofaryngitt, rhinitt, kvalme, diare og vertigo. Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet ble ikke rapportert. To alvorlige bivirkninger rapportert under studier var vertigo med akutt vinkelglaukom og tilbakevendende nedre urinveisinfeksjon med sepsis. Svimmelhet kan utvikle mer vanlig hos pasienter med sensorineural døvhet forbundet med noen former FOR CAPS.en dramatisk respons ses innen timer til dager etter injeksjonen for de daglige symptomene (feber, utslett, hodepine, leddsmerter, konjunktivitt) og akuttfasereaktanter i blod. Forbedring av langtidskomplikasjoner er også rapportert hos noen pasienter med hørselstap, synstap, amyloidose (nyresykdom), vekstretardasjon, men ikke benabnormaliteter eller eksisterende mental retardasjon sett hos alvorlig NOMID/CINCA. Det er bevis som tyder på at oppstart av behandling hos svært små barn kan forhindre eller minimere langsiktig nevrologisk funksjonshemning.

  det er anbefalt at langtidsvirkende anti-IL-1-midler hos svært små barn brukes sammen med antibiotikaprofylakse og immunisering mot Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae som ved post-splenektomi.Behandlinger som blokkerer EFFEKTEN AV IL-1BETA har hatt en dramatisk effekt på livskvaliteten for pasienter med disse sjeldne kryopyrinassosierte periodiske syndromene.