InVivoMAb anti-mouse CSF1R (CD115) (Clone: AFS98)

Bauche, D., et al. (2018). «LAG3(+) Regulatory T Cells Restrain Interleukin-23-Producing CX3CR1(+) Gut-Resident Macrophages during Group 3 Innate Lymphoid Cell-Driven Colitis.» Immunity 49(2): 342-352 e345. PubMed

Interleukin-22 (IL-22)-producing group 3 innate lymphoid cells (ILC3) maintains gut homeostasis but can also promote inflammatory bowel disease (IBD). The regulation of ILC3-dependent colitis remains to be elucidated. Her viser Vi At Foxp3 (+) regulatoriske T-celler (Treg-celler) forhindret ILC3-mediert kolitt PÅ EN IL-10-uavhengig måte. Treg-celler hemmet IL-23-og IL-1BETA-produksjon fra intestinale cx3cr1 ( + ) makrofager, men IKKE CD103 (+) dendrittiske celler. Treg-celler hindret DESSUTEN ILC3-produksjonen AV IL-22 gjennom undertrykkelse AV CX3CR1(+) makrofagproduksjon AV IL-23 og IL-1BETA. Denne suppresjonen var kontaktavhengig og ble mediert av latent aktiveringsgen-3 (LAG-3)-en immun checkpoint-reseptor-uttrykt på Treg-celler. Engasjement AV LAG-3 PÅ MHC KLASSE II kjørte dyp immunsuppresjon AV CX3CR1 (+) vev-resident makrofager. Vår studie viser at helsen til tarmslimhinnen opprettholdes av en akse drevet av Tregcellekommunikasjon med bosatt makrofager som holder tilbake inflammatoriske stimuli som kreves FOR ILC3-funksjon.

Gordon, S. R., et al. (2017). «Pd-1-uttrykk ved tumorassosierte makrofager hemmer fagocytose og tumorimmunitet.»Natur 545(7655): 495-499. PubMed

Programmert celledød protein 1 (PD-1) Er en immun sjekkpunktreseptor som er oppregulert på aktiverte t-celler for induksjon av immuntoleranse. Tumorceller overtrykker ofte liganden FOR PD-1, programmert celledød ligand 1 (PD-L1), noe som letter deres flukt fra immunsystemet. Monoklonale antistoffer som blokkerer interaksjonen MELLOM PD-1 og PD-L1, ved binding til enten ligand eller reseptor, har vist bemerkelsesverdig klinisk effekt hos pasienter med en rekke kreftformer, inkludert melanom, kolorektal kreft, ikke-småcellet lungekreft og Hodgkins lymfom. SELV om DET er godt etablert at pd-1-PD-L1-blokade aktiverer T-celler, er lite kjent om hvilken rolle denne banen kan ha i tumorassosierte makrofager (tams). Her viser vi at både mus og menneskelige TAMs uttrykker PD-1. TAM PD – 1-uttrykket øker over tid i musemodeller av kreft og med økende sykdomsstadium i primære humane kreftformer. TAM pd-1-uttrykk korrelerer negativt med fagocytisk potens mot tumorceller, og blokade AV PD-1-PD-L1 in vivo øker makrofag fagocytose, reduserer tumorvekst og forlenger overlevelse av mus i musemodeller av kreft på en makrofagavhengig måte. DETTE antyder AT pd-1-PD-L1-terapier også kan fungere gjennom en direkte effekt på makrofager, med betydelige implikasjoner for behandling av kreft med disse midlene.

Moynihan, K. D., et al. (2016). «Utrydding av store etablerte svulster hos mus ved kombinasjonsimmunterapi som involverer medfødte og adaptive immunresponser.»Nat Med. doi: 10.1038 / nm.4200. PubMed

Sjekkpunktblokade med antistoffer som er spesifikke for cytotoksisk t-lymfocyttassosiert protein (CTLA)-4 eller programmert celledød 1 (PDCD1; også kjent SOM PD-1) utløser varig tumorregresjon ved metastatisk kreft, men disse dramatiske responsene er begrenset til et mindretall av pasientene. Dette suboptimale utfallet skyldes trolig delvis det komplekse nettverket av immunsuppressive veier som er tilstede i avanserte svulster, som ikke sannsynligvis vil bli overvunnet ved inngrep ved et enkelt signalkontrollpunkt. Her beskriver vi en kombinasjonsimmunterapi som rekrutterer en rekke medfødte og adaptive immunceller for å eliminere store tumorbelastninger i syngeniske tumormodeller og en genetisk utviklet musemodell av melanom; til vår kunnskap har svulster av denne størrelsen ikke tidligere vært herdbare ved behandlinger som er avhengige av endogen immunitet. Maksimal antitumor effekt krevde fire komponenter: et tumor-antigen-rettet antistoff, en rekombinant interleukin-2 med en utvidet halveringstid, anti-PD-1 og en kraftig t-cellevaksine. Depletjonsforsøk viste AT CD8 + T-celler, krysspresenterende dendritiske celler og flere andre medfødte immuncelleundergrupper var nødvendig for tumorregresjon. Effektiv behandling induserte infiltrasjon av immunceller og produksjon av inflammatoriske cytokiner i svulsten, forbedret antistoffmediert tumorantigenopptak og fremmet antigenspredning. Disse resultatene viser kapasiteten til en fremkalt endogen immunrespons for å ødelegge store, etablerte svulster og belyse viktige egenskaper ved kombinasjonsimmunoterapier som er i stand til å kurere et flertall av svulster i eksperimentelle innstillinger som vanligvis betraktes som ugjennomtrengelige.

Arnold, I. C., et al. (2015). «CD11c monocytt / makrofager fremmer kronisk Helicobacter hepaticus-indusert tarmbetennelse gjennom produksjon AV IL-23.»Mucosal Immunol. doi: 10.1038 / mi.2015.65. PubMed

i inflammatoriske tarmsykdommer følger en sammenbrudd i vertsmikrobielle interaksjoner vedvarende aktivering av immunceller i tarmen. Funksjonelle studier tyder på en nøkkelrolle for interleukin – 23 (IL-23) i orkestrering av tarmbetennelse. IL-23 kan produseres av ulike mononukleære fagocytter (MNPs) etter akutt mikrobiell stimulering, men lite er kjent om de viktigste cellulære kildene TIL IL-23 som driver kronisk tarmbetennelse. Her har vi adressert dette spørsmålet ved hjelp av en fysiologisk modell av bakteriedrevet kolitt. Ved å kombinere betinget gen ablasjon og genuttrykk profilering, fant VI AT IL-23 produksjon Av CD11c + MNPs var avgjørende for å utløse intestinal immunopatologi og identifisert MHCII + monocytter og makrofager som den viktigste kilden TIL IL-23. Ekspresjon AV IL-23 ved monocytter ble oppnådd under deres differensiering i tarmen og korrelert med ekspresjonen av hovedhistokompatibilitetskompleks KLASSE II (MHCII) og CD64. I motsetning Til Dette Var Batf3-avhengige CD103 + CD11b-dendrittiske celler dispensable for bakterieindusert kolitt i denne modellen. Disse studiene forsterker monocytenes patogene rolle i dysregulerte responser på tarmbakterier og identifiserer PRODUKSJON AV IL-23 som en nøkkelkomponent i denne responsen. Videre forståelse av de funksjonelle kildene TIL IL-23 i ulike former for tarmbetennelse kan føre til nye terapeutiske strategier for å forstyrre IL-23-drevet immunpatologi.Mucosal Immunology advance online publikasjon 5 August 2015. doi: 10.1038 / mi.2015.65.

Conde, P., et al. (2015). «DC-TEGN ( + ) Makrofager Kontrollerer Induksjon Av Transplantasjonstoleranse.»Immunitet 42 (6): 1143-1158 . PubMed

Vevseffektorceller av monocytlinjen kan skille seg inn i forskjellige celletyper med spesifikk cellefunksjon, avhengig av deres miljø. Fenotypen, utviklingsmessige krav og funksjonelle mekanismer for immunbeskyttende makrofager som formidler induksjon av transplantasjonstoleranse forblir unnvikende. Her demonstrerer vi at costimulatory blockade favoriserte akkumulering AV DC-SIGN-expressing makrofager som hemmet CD8 ( + ) T – celleimmunitet og fremmet CD4(+) Foxp3 ( + ) Treg-celleutvidelse i tall. Mekanistisk var det samtidig DC-SIGN-inngrep av fukosylerte ligander og TLR4-signalering nødvendig for produksjon av immunoregulatorisk IL-10 assosiert med langvarig allograftoverlevelse. Sletting AV DC-SIGN-expressing makrofager in vivo, forstyrrer DERES CSF1-avhengige utvikling, eller hindrer DC-SIGN signalveien opphevet toleranse. Sammen gir resultatene ny innsikt i de tolerogene effektene av kostimulerende blokade og identifiserer DC-SIGN (+) suppressive makrofager som viktige mediatorer for immunologisk toleranse med de samtidige terapeutiske implikasjonene i klinikken.

Kaminsky, L. W., et al. (2015). «Redundant Funksjon Av Plasmacytoid Og Konvensjonelle Dendritiske Celler Er Nødvendig for Å Overleve En Naturlig Virusinfeksjon.»J Virol 89 (19): 9974-9985. PubMed

Virus som sprer seg systemisk fra et perifert infeksjonssted, forårsaker sykelighet og dødelighet hos mennesker. Medfødte myeloide celler, inkludert monocytter, makrofager, monocytt-avledede dendrittiske celler (mo-DC) og DENDRITTISKE celler (DC), reagerer tidlig under virusinfeksjon for å kontrollere virusreplikasjon, noe som reduserer virusspredning fra det perifere området. Ectromelia virus (ECTV), et ortopoksvirus som naturlig infiserer musen, sprer seg systemisk fra det perifere infeksjonsstedet og resulterer i død av følsomme mus. Mens fagocytiske celler har en nødvendig rolle i responsen PÅ ECTV, er kravet til individuelle myeloide cellepopulasjoner under akutte immunresponser mot perifer virusinfeksjon uklart. I denne studien ble en rekke myeloid-spesifikke uttømmingsmetoder brukt til å dissekere rollene til individuelle myeloidcelleundergrupper i overlevelsen av ECTV-infeksjon. VI viste AT DC er de primære produsentene av type i interferoner (T1-IFN), nødvendige cytokiner for overlevelse, etter ECTV-infeksjon. DC, men ikke makrofager, monocytter eller granulocytter, var nødvendig for kontroll av viruset og overlevelse av mus etter ECTV-infeksjon. Uttømming av enten plasmacytoid DC (pDC) alene eller den lymfoide RESIDENTE DC-undergruppen (CD8alpha ( + ) DC) alene ga ikke dødelig følsomhet for ECTV. Funksjonen til minst en av pDC-eller CD8alpha(+) DC-undergruppene er imidlertid nødvendig for overlevelse AV ECTV-infeksjon, da mus utarmet av begge populasjonene var utsatt for ECTV-utfordring. Tilstedeværelsen av minst ett AV DISSE DC-undergruppene er tilstrekkelig for cytokinproduksjon som reduserer ECTV-replikasjon og virusspredning, noe som letter overlevelse etter infeksjon. BETYDNING: Før utryddelsen av variola-viruset, ortopoksviruset som forårsaker kopper, gav en tredjedel av smittede mennesker seg til sykdommen. Etter vellykket utrydding av kopper har vaksinasjonshastigheten med koppevaksinen falt betydelig. Det er nå en økende forekomst av zoonotiske ortopoksvirusinfeksjoner der det ikke finnes effektive behandlinger. Videre er sikkerheten til koppevaksinen stor bekymring, da komplikasjoner kan oppstå, noe som resulterer i sykelighet. Som mange virus som forårsaker betydelige menneskelige sykdommer, sprer ortopoksviruser seg fra et perifert infeksjonssted for å bli systemiske. Denne studien belyser det tidlige kravet til medfødte immunceller i å kontrollere en perifer infeksjon MED ECTV, forårsaket av mousepox. Vi rapporterer at det er redundans i funksjonen til to medfødte immuncelleundergrupper i å kontrollere virus spredt tidlig under infeksjon. Viruskontrollen mediert av disse celledelene presenterer et potensielt mål for terapier og rasjonell vaksinedesign.

Naik, S., et al. (2015). «Commensal-dendritisk-celle interaksjon angir en unik beskyttende hud immun signatur.»Natur 520(7545): 104-108. PubMed

huden representerer det primære grensesnittet mellom verten og miljøet. Dette organet er også hjem for trillioner mikroorganismer som spiller en viktig rolle i vevshomeostase og lokal immunitet. Hudmikrobiale samfunn er svært varierte og kan ombygges over tid eller som svar på miljøutfordringer. Hvordan, i sammenheng med denne kompleksiteten, kan individuelle kommensale mikroorganismer differensielt modulere hudimmunitet og konsekvensene av disse responsene for vevsfysiologi forblir uklare. Her viser vi at definerte kommensaler dominant påvirker hudimmunitet og identifiserer de cellulære mediatorene som er involvert i denne spesifikasjonen. Spesielt kolonisering Med Staphylococcus epidermidis induserer IL-17A (+) CD8 (+) t-celler som hjem til epidermis, forbedre medfødt barriere immunitet og begrense patogen invasjon. Kommensal-spesifikke t-celleresponser skyldes den koordinerte virkningen av hudbeboende dendritiske celleundergrupper og er ikke forbundet med betennelse, og avslører at vevsboende celler er klare til å fornemme og reagere på endringer i mikrobielle samfunn. Denne interaksjonen kan representere et evolusjonært middel som hudimmunsystemet bruker svingende kommensale signaler for å kalibrere barriereimmunitet og gi heterolog beskyttelse mot invasive patogener. Disse funnene viser at hudimmunlandskapet er et svært dynamisk miljø som raskt og spesifikt kan ombygges av møter med definerte kommensaler, funn som har dype implikasjoner for vår forståelse av vevsspesifikk immunitet og patologier.

Sheng, K. C., et al. (2014). «IL-3 OG CSF-1 samhandler for å fremme generering Av CD11c + IL-10-produserende makrofager.»PLoS En 9 (4): e95208 . PubMed

Unraveling mekanismene for hematopoiesis regulert av flere cytokiner forblir en utfordring i hematologi. IL-3 er et allergisk cytokin med det multilineale potensialet, MENS CSF-1 produseres i steady state med begrenset linjedekning. Her avdekket VI en læreriktig rolle AV CSF-1 I IL-3-mediert hematopoiesis. CSF-1 fremmet SIGNIFIKANT IL-3-drevet CD11c + – celleutvidelse og dempet basofil-og mastcellegenerering FRA C57BL / 6 benmarg. Videre studier indikerte AT CSF-1 / CSF-1R-aksen bidro betydelig TIL IL-3-indusert CD11c + – cellegenerering gjennom å øke c-Fos-assosiert monopoiese. CD11c + – celler indusert AV IL-3 eller IL-3 / CSF – 1 var kompetente i cellulær modning og endocytose. BÅDE il-3-og IL-3/CSF-1-celler manglet klassisk dendritisk celleutseende og lignet makrofager i morfologi. Begge populasjonene produserte et høyt NIVÅ AV IL-10, I tillegg TIL IL-1, IL-6 og TNFalpha, som respons PÅ LP, og var relativt dårlige t-cellestimulatorer. Samlet viser disse funnene EN rolle FOR CSF – 1 i å formidle IL-3 hematopoietisk vei gjennom monopoiesis, som regulerer utvidelse Av CD11c+ makrofager.

Greter, M., et al. (2012). «GM-CSF kontrollerer nonlymphoid vev dendritisk celle homeostase, men er dispensable for differensiering av inflammatoriske dendritiske celler.»Immunitet 36 (6): 1031-1046 . PubMed

GM-CSF (Csf-2) er et kritisk cytokin for in vitro-generering av dendrittiske celler (DCs) og antas å kontrollere utviklingen av inflammatorisk DCs og bosatt CD103 (+) DCs i noen vev. Her viste vi at I motsetning til dagens forståelse virker Csf-2-reseptor i steady state for å fremme overlevelse og homeostase av IKKE-lymfoid vev-bosatt CD103 (+) og CD11b (+) DCs. Fravær Av Csf – 2-reseptor på lunge DCs opphevet induksjonen AV CD8 ( + ) t-celleimmunitet etter immunisering med partikkelantigener. I motsetning Til Dette Var Csf – 2-reseptoren dispensabel for differensiering og medfødt funksjon av inflammatorisk DCs under akutte skader. I stedet krevde inflammatorisk DCs Csf-1 reseptor for deres utvikling. Csf – 2 er derfor viktig i vaksineindusert CD8(+) t-celleimmunitet gjennom regulering AV IKKE-lymfoid vev DC-homeostase i stedet for kontroll av inflammatorisk DCs in vivo.

Li, W., et al. (2012). «Intravital 2-fotonavbildning av leukocytthandel i bankende hjerte.»J Clin Investere 122(7): 2499-2508. Pubmed

To-foton intravital mikroskopi har vesentlig utvidet vår forståelse av vev – og organspesifikke forskjeller i regulering av inflammatoriske responser. Det er imidlertid lite kjent om den dynamiske reguleringen av leukocyttrekruttering i betent hjertevev, hovedsakelig på grunn av tekniske vanskeligheter knyttet til avbildning av bevegelige vev. Her rapporterer vi en metode for bildebehandling som slår murine hjerter ved hjelp av intravital 2-fotonmikroskopi. Ved hjelp av denne metoden visualiserte vi nøytrofilhandel ved baseline og under betennelse. Iskemi reperfusjonsskade indusert ved transplantasjon eller forbigående koronararterie ligering førte til rekruttering av nøytrofiler til hjertet, deres ekstravasasjon fra koronarårer og infiltrasjon av myokardiet hvor de dannet store klynger. Pode hjerter som inneholder mutant ICAM-1, en ligand viktig for nøytrofile rekruttering, redusert kravlesøk hastigheter på nøytrofile i fartøy, og markert hemmet deres ekstravasasjon. Tilsvarende svekkelse ble sett ved hemming Av Mac-1, en reseptor FOR ICAM-1. Blokkering AV LFA-1, en ANNEN ICAM-1-reseptor, forhindret nøytrofil tilslutning til endotel og ekstravasasjon i hjertetransplantater. Som inflammatoriske responser i hjertet er av stor relevans for folkehelsen, holder denne bildebehandlingsmetoden løfte om å studere hjertespesifikke mekanismer for leukocyttrekruttering og identifisere nye terapeutiske mål for behandling av hjertesykdom.Tagliani, E., Et al. (2011). «Koordinere regulering av vev makrofag og dendritisk celle populasjonsdynamikk AV CSF-1.»J Exp Med 208 (9): 1901-1916. PubMed

Vevsmakrofager (Mphis) og dendritiske celler (DCs) spiller viktige roller i vevshomeostase og immunitet. Hvordan disse cellene opprettholdes ved deres karakteristiske tettheter i forskjellige vev, har vært uklart. Hjulpet av en ny flyt cytometrisk teknikk for å vurdere relative priser av blodbårne forløperrekruttering, undersøkte Vi mphi og DC populasjonsdynamikk i den gravide musens livmor, hvor rask vevsvekst lette en disseksjon av underliggende reguleringsmekanismer. Vi demonstrerer hvordan mphi dynamikk, og dermed mphi vev tetthet, er lokalt kontrollert AV CSF-1, en pleiotropic vekstfaktor som in situ aktivitetsnivået varierte mye mellom livmor vev lag. CSF-1 handlet delvis ved å indusere mphi-spredning og delvis ved å stimulere ekstravasasjonen Av Ly6C (hi) monocytter (Mos) som fungerte som mphi-forløpere. Mo rekruttering var avhengig av PRODUKSJON AV CCR2 kjemokin reseptor ligander av livmor Mphis som svar PÅ CSF-1. Uventet, en parallell CSF-1-regulert, MEN CCR2-uavhengig vei påvirket livmor DC vev tetthet ved å kontrollere lokale pre-DC ekstravasasjon priser. Sammen gir disse dataene cellulær og molekylær innsikt i reguleringen Av Mphi-vevstettheter under ikke-inflammatoriske forhold og avslører en sentral rolle FOR CSF-1 i koordinasjonen Av mphi-og DC-homeostase.

Lim, A. K., et al. (2009). «Antistoffblokkering av c-fms undertrykker utviklingen av betennelse og skade i tidlig diabetisk nefropati hos overvektige db / db-mus.»Diabetologia 52 (8): 1669-1679. PubMed

MÅL/HYPOTESE: Makrofagmediert nyreskade spiller en viktig rolle i utviklingen av diabetisk nefropati. Kolonistimulerende faktor (CSF) -1 er et cytokin som produseres i diabetiske nyrer og fremmer makrofagakkumulering, aktivering og overlevelse. CSF-1 virker utelukkende gjennom c-fms-reseptoren, som kun uttrykkes på celler i monocyt-makrofaglinjen. Derfor brukte vi c-fms blokkering som en strategi for selektivt å målrette makrofagmediert skade under utviklingen av diabetisk nefropati. METODER: Overvektige, type 2 diabetiske db / db BL / KS-mus med etablert albuminuri ble behandlet med et nøytraliserende anti-c-fms monoklonalt antistoff (AFS98) eller isotype matchet Kontroll IgG fra 12 til 18 ukers alder og undersøkt for nyreskade. RESULTATER: BEHANDLING MED AFS98 påvirket ikke fedme, hyperglykemi, sirkulerende monocyttnivåer eller etablert albuminuri i db/db-mus. AFS98 forhindret imidlertid glomerulær hyperfiltrering og undertrykte variabler av betennelse i diabetisk nyre, inkludert nyremakrofager (akkumulering, aktivering og proliferasjon), kjemokin CC motiv ligand 2 nivåer (mRNA og urinprotein), nyreaktivering av proinflammatoriske veier (c-Jun amino-terminal kinase og aktiverende transkripsjonsfaktor 2) og Tnf-alfa (også kjent Som Tnf) mRNA nivåer. I TILLEGG reduserte AFS98 vevsskaden forårsaket av makrofager, inkludert tubulær skade (apoptose og hypertrofi), interstitiell skade (celleproliferasjon og myofibroblast-periodisering) og nyrefibrose (Tgf-beta1 og Col4a1 mRNA). KONKLUSJON / TOLKNING: Blokkering av c-fms kan undertrykke progresjonen av etablert diabetisk nefropati hos db / db-mus ved å målrette makrofagmediert skade.