Bakgrunn& mål: Cøliaki kan behandles, og potensielt kurert, ved å gjenopprette t-celle toleranse for gliadin. Vi undersøkte sikkerhet og effekt av negativt ladede 500-nm poly(lactide-co-glykolid) nanopartikler innkapslende gliadin protein (TIMP-GLIA) i 3 musemodeller av cøliaki. Opptak av disse nanopartikler av antigen-presenterende celler ble vist å indusere immuntoleranse i andre dyremodeller av autoimmun sykdom.
Metoder: vi utførte studier MED C57BL / 6; RAG1 – / – (C57BL/6); OG HLA-DQ8, huCD4 transgene Ab0 NIKK mus. Mus ble gitt 1 eller 2 haleveinjeksjoner AV TIMP-GLIA eller kontroll nanopartikler. Noen mus ble gitt intradermale injeksjoner av gliadin i komplett Freunds adjuvans (immunisering) eller av løselig gliadin eller ovalbumin (øreutfordring). RAG – / – mus fikk intraperitoneale injeksjoner AV CD4 + CD62L-CD44hi T-celler FRA gliadin-immuniserte c57bl / 6 mus og ble matet MED EN AIN-76A – basert diett som inneholdt hvetegluten (oral utfordring) eller uten gluten. Milt-eller lymfeknuteceller ble analysert i proliferasjons-og cytokinutskillingsanalyser eller ved flowcytometri, RNA-sekvensering eller sanntids kvantitativ polymerasekjedereaksjon. Serumprøver ble analysert ved gliadin antistoff enzymbundet immunosorbentanalyse, og tarmvev ble analysert ved histologi. Humane mononukleære celler i perifert blod, eller umodne dendritiske celler avledet fra humane mononukleære celler i perifert blod, ble dyrket i medium som inneholdt TIMP-GLIA, anti-CD3-antistoff eller lipopolysakkarid (kontroller) og analysert i proliferasjons-og cytokinutskillelsesanalyser eller ved flowcytometri. FULLBLOD eller plasma fra friske frivillige ble inkubert MED TIMP-GLIA, og hemolyse, blodplateaktivering og aggregering, og komplementaktivering eller koagulasjon ble analysert.
Resultater: TIMP-GLIA økte ikke markører for modning på dyrkede humane dendrittiske celler eller induserte aktivering Av T-celler fra pasienter med aktiv eller behandlet cøliaki. Ved forsinket hypersensitivitet (modell 1), hla-DQ8-transgene (modell 2) og gliadin-t-celle-enteropati (modell 3)-modeller av cøliaki, reduserte intravenøse injeksjoner av TIMP-GLIA signifikant gliadinspesifikk t-celleproliferasjon (i modell 1 og 2), inflammatorisk cytokinutskillelse (i modell 1, 2 og 3), sirkulerende gliadinspesifikk IgG/IgG2c (i modell 1 og 2), ørehevelse (i modell 1), glutenavhengig enteropati (i modell 3), og vekttap (i modell 3). I modell 1 ble effektene vist å være doseavhengige. Splenocytter fra HLA-DQ8 transgene mus gitt TIMP-GLIA nanopartikler, men ikke kontroll nanopartikler, hadde økte nivåer AV FOXP3 og genuttrykk signaturer assosiert med toleranse induksjon.
Konklusjoner: hos mus med gliadinsensitivitet induserte INJEKSJON AV TIMP-GLIA nanopartikler manglende respons på gliadin og reduserte markører for inflammasjon og enteropati. Denne strategien kan utvikles for behandling av cøliaki.
