ORIGINALE PAPIRER

Evaluering av totale lymfocyttall som erstatning for CD4-teller i oppfølgingen av AIDS-pasienter

Ana Luiza Dias AngeloI; Camila Dias AngeloI; Alex Josupuncture Leite TorresI; Andr@cio Costa RamosI; Márcia LimaII; Eduardo Martins NettoI, III; Carlos BritesI, III

IInfectious Diseases Research Unit, Professor Edgard Santos Hospital, Federal University Of Bahia
Iihematology Service, Professor Edgard Santos Hospital, Federal University Of Bahia
Iiiinfectious Diseases Foundation Of Bahia; Salvador, BA, Brasil

adresse for korrespondanse

SAMMENDRAG

Denne studien evaluerte totalt lymfocyttall (TLC) som en erstatningsmarkør FOR CD4+ celletall for å identifisere pasienter som trenger profylakse mot opportunistisk infeksjon (CD4 < 200 celler/mm3) og pasienter med CD4 < 350 CELLER/MM3 (brasiliansk terskelverdi av cd4 teller for å definere aids). VI evaluerte TLC-og CD4+ – celletall på 1174 HIV-infiserte pasienter, I Salvador, Brasil, Fra Mai 2003 til September 2004. CD4 + celletall ble utført ved flowcytometri, OG TLC ble målt med en automatisert hematologisk teller. Gjennomsnittlig CD4-tall var 430 celler / mm3 (område: 4 til 2531 celler/mm3). GJENNOMSNITTLIG TLC var 1900 celler / mm3 (område: 300 til 6200 celler / mm3). Ved å bruke en terskelverdi på 1000 celler/mm3 for TLC, var den positive prediktive verdien (ppv) 77% for CD4 < 200 celler/mm3, men følsomheten var bare 29%, mens den negative prediktive verdien (NPV) var 88%, med 98% spesifisitet. Lignende funn ble observert for CD4-tall < 350. Ved å bruke samme terskelverdi på 1000 celler/mm3 for TLC, var følsomheten 14% og spesifisitet 99% (PPV= 94%; NPV=62%). I 70/1,510 (5%) av prøvene var SUMMEN AV CD4 og CD8 celletall større ENN TLC og i 27% (419/1, 510) var denne summen under 65% AV TLC. TLC har en høy spesifisitet for å identifisere pasienter for profylakse, men en ganske lav følsomhet. Det er ikke nyttig som et alternativ TIL CD4 + T – celletall som markør hos HIV-infiserte pasienter.

Nøkkelord: Lymfocyttall, CD4-tall, AIDS.IFØLGE UNAIDS har mer enn 45 millioner mennesker blitt smittet av humant immunsviktvirus (HIV) siden det første tilfellet ble beskrevet i 1981. Over 90% AV HIV-smittede mennesker bor i utviklingsland. AIDS-epidemien har resultert i en enorm kostnad når det gjelder tap av liv og livskvalitet over hele verden, spesielt I Afrika, hvor 70% av dødsfallene FRA HIV-1-infeksjon har skjedd . det er en voksende enighet om AT HIV-epidemien i utviklingsland krever behandling med antiretrovirale legemidler . Fordelene med høyaktiv antiretroviral behandling (HAART) er godt dokumentert. På grunn av høye kostnader har få personer i utviklingsland for tiden tilgang til antiretroviral terapi (ART). Nylige initiativer Fra Verdens Helseorganisasjon (WHO) for å skalere OPP KUNST i ressursbegrensede innstillinger, resulterer i at et økende antall HIV-infiserte pasienter har tilgang til KUNST. I ressurssterke settinger er beslutningen om Å initiere ART hovedsakelig basert på FOREKOMST AV HIV-relaterte symptomer og PÅ CD4 + T – celletall, i henhold til gjeldende retningslinjer .

Absolutte CD4 + T-celletall og CD4 + – prosenter har utgjort bærebjelkekriteriene for monitorering av progresjon hos HIV – 1-infiserte pasienter. CD4 + t-celletall < 200 celle/mm3 eller EN CD4+ prosent < 20% er forbundet med økt risiko for Pneumocystis jiroveci pneumoni eller infeksjon med andre opportunistiske patogener. Profylakse mot p. jiroveci anbefales når CD4 + t-celletall faller til < 200 celle / mm . Overvåking av PERSONER MED HIV-infeksjon / AIDS krever bruk av dyre verktøy, som ikke er lett tilgjengelige i ressursbegrensede innstillinger . Identifisering av laboratorietester som hjelper klinikeren til å forutsi progresjon er nyttig ikke bare for å overvåke pasientens sykdomsutvikling, men også for å definere riktig tidspunkt for å starte behandlingen . I April 2002 anbefalte WHO bruk av absolutt lymfocyttall som en alternativ markør når ET CD4 + celletall ikke er tilgjengelig eller ikke er rimelig: et totalt antall lymfocytter på mindre enn 1000-1200 lymfocytter / mm3 kan brukes som terskelverdi for å starte antiretroviral behandling . WHO har antydet at totalt lymfocyttall (TLC) kan fungere som en potensiell markør for immunsuppresjon når CD4-tall ikke er tilgjengelige, fordi TLC lett kan hentes fra rutinemessige fullstendige blodcelletall ved å multiplisere prosentandelen lymfocytter med hvite blodcelletall . EN utfordring for Å bruke TLC for å forutsi sykdomsstadiet er at DET ikke reduseres lineært over TID under HIV-infeksjon, men det er en periode med stabilitet, etterfulgt av et raskere forfall som går foran klinisk definerte AIDS. VIDERE KAN TLC også påvirkes av en rekke andre faktorer som ikke er forbundet med sykdomsprogresjon .

Absolutt lymfocyttall samt CD4-celletall kan påvirkes av andre infeksjoner, som HTLV-I / II. HØYERE CD4 + – lymfocyttall observert VED SAMTIDIG HIV / HTLV-infeksjon gir ikke immunologiske fordeler, og kan heller reflektere HTLV-assosiert ikke-spesifikk lymfocyttproliferasjon . Dette kan også introdusere en skjevhet i evalueringen av slike pasienter i områder hvor koinfeksjon av disse midlene er hyppig .

tilgjengelig dokumentasjon er kontroversiell når DET gjelder BRUK AV TLC som markør for AIDS-iscenesettelse. Flere studier har vist en god korrelasjon MELLOM CD4 + T – celletall og totalt lymfocyttall (TLC) hos HIV – 1 infiserte pasienter. Andre har imidlertid ikke vist noen sammenheng mellom TLC og CD4+ celletall.

VI evaluerte NYTTEN AV TLC som markør FOR iscenesettelse AV HIV-sykdom, for initiering av antiretroviral behandling (CD4 > 350 celler/mm3, Brasiliansk GRENSE for Å definere AIDS), Eller for profylakse mot opportunistiske infeksjoner (CD4 < 200 celler/mm3) HOS HIV+ personer I Salvador, Bahia, En Brasiliansk by med sosio-demografiske egenskaper som ligner afrikanske Byer.

Materialer og Metoder

denne prospektive observasjonsstudien ble utført Ved AIDS poliklinikker Ved Hospital Universitá Prof. Edgard Santos (HUPES), Federal University Of Bahia. Alle pasienter som deltok På Retroviruslaboratoriet, og som ble evaluert med rutinemessig CD4 / 8 – celletall, ble invitert til å delta i studien. Alle pasienter (eldre enn 18 år) ble bedt om å gi skriftlig informert samtykke før de gikk inn i studien. Protokollen er godkjent AV HUPES forskningsetiske komite.

etter skriftlig informert samtykke ble immunologiske evalueringer utført. FOR å bestemme TLC og CD4+ t-celletall ble blodprøver trukket inn I Vacutainer-rør med EDTA; 5 mL blodprøver ble tatt fra pasientene, og prøvene ble analysert samme dag. Alle prøver ble samlet mellom 8:00 OG 10:00 FOR å unngå sirkadisk variasjon . TLCs ble talt med en hematologisk teller (ADVIA 60, Bayer, Leverkusen, Tyskland). T-celledelen ble bestemt ved hjelp av et flowcytometer (FACScalibur, Becton Dickinson Immunocytometry Systems, Franklin Lakes, USA ) og trefargede monoklonale antistoffer (CD3 – peridinin klorofyllprotein , CD8 – fluoresceinisotiocyanat og CD4 – phycoerythrin) i henhold til produsentens instruksjoner. Absolutte OG prosentvise CD4 + T – celletall ble automatisk beregnet med flow-cytometer software (MultiSET). HTLV i og II seropositivitet ble bestemt ved en positiv enzymbundet immunosorbentanalyse, bekreftet Av Western blot (Biom@rieux, Boxtel, Holanda). Virusmengde ble bestemt AV NASBA-teknologi (NucliSens HIV-1 QT, Organon, Durham, USA). Alle resultater ble lagt inn i en database. Vi inkluderte 1174 pasienter som hadde besøkt klinikken Mellom Mai 2003 og September 2004 i denne studien. Demografiske data, som alder og kjønn, ble registrert. Pasientene ble delt inn i to grupper:

• HIV-infiserte pasienter under behandling (N=1104)

• HIV-infiserte pasienter uten tidligere antiretroviral behandling (N = 70).

Sensitivitet, spesifisitet og sannsynlighetsforhold med 95% konfidensintervall (CIs) av ulike cutoff-punkter I TLC for å forutsi et absolutt CD4+ t-celletall < 200 celler/mm3, < 350 celler/mm3, CD4+ prosent < 20% og < 15% ble beregnet. Spearman – rank korrelasjoner ble beregnet FOR TLC og CD4+ t-celle teller, CD4 + prosent og CD8 + T-celle teller, og for å sammenligne antall CD4 + T-celler og CD8 + T-celler. Korrelasjoner ble beregnet for hele gruppen så vel som i grupper stratifisert VED CD4+ t-celletall (< 200celler/mm3, 200 til 500 celler/mm3, og > 500 celler/mm3), OG CD4+ t-celletall < 350 celle/mm3 eller > 350 celler/mm3.

alle analyser ble utført MED SPSS 11.0 for Windows statistisk programvare. Totalt ble 1510 SAMMENKOBLEDE TLC-og CD4+ T-celletall fra 1174 pasienter analysert for å bestemme korrelasjonen MELLOM TLC – og CD4+ T-celletall og for å finne ut om TLC kan brukes til å forutsi CD4 + T – celletall i en klinisk setting.

blant de 1174 inkluderte pasientene var 721 (61%) menn. Alderen varierte fra 18 til 82 år (gjennomsnitt: 39 år). SEROLOGIEN for HTLV i og II viste 1125 (96%) seronegative pasienter og 49 (4%) seropositiver. Totalt 1140 (94%) pasienter hadde tidligere fått antiretroviral behandling, og 70 (6%) var legemiddel naï.

De fleste pasientene (74,9%) hadde bare en evaluering i studieperioden, 25% hadde to eller tre evalueringer og bare en ble evaluert fire ganger.

blant 1510 observerte pasienter hadde 16,5% CD4+ t-celletall < 200 celler/mm3, 50% hadde tellinger mellom 200 og 500 celler / mm3, og 33,5% hadde tellinger på 3 500 celler / mm3. Cd4 + t-celleprosenten var < 20% og < 15% i henholdsvis 26,5% og 15% av observasjonene. Nesten alle (99.8%) av pasientene med færre ENN 200 CD4 + – celler / mm3 hadde også mindre ENN 15% CD4 + – celler. Totalt 41,5% av forsøkspersonene oppfylte De Brasilianske kriteriene for Å definere AIDS (CD4+ t-celletall < 350 celler / mm3).

Spearman – rank korrelasjoner MELLOM TLC OG CD4+ T-celler, CD4 + prosent og CD8 + T-celler er oppsummert i Tabell 1. DET var en sterk korrelasjon MELLOM TLC og CD4+ t-celletall (r = 0,581) i gruppen, men det svekket seg betydelig når pasientene ble stratifisert i grupper i HENHOLD TIL DERES CD4 + T-celletall. Korrelasjoner MELLOM TLC OG CD4+ T-celler for hele gruppen, så vel som for undergruppene, er avbildet I Figur 1. Ingen signifikant korrelasjon (r=-0,019) ble påvist mellom TLC og CD4+ celleprosent for hele gruppen. Interessant, da observasjonene ble stratifisert I HENHOLD TIL CD4 + T-celletall, oppstod en sterk negativ korrelasjon. Omvendt ble det vist en sterk positiv korrelasjon (r=0,763) mellom TLC og CD8+ celletall for hele gruppen. En svak korrelasjon ble også funnet MELLOM CD4+ OG CD8 + T-celler (r=0,280).

31,1% for et cd4-celletall <200 celler/mm3. Den samme grensen ga maksimal kombinert sensitivitet (59,4%) og spesifisitet (75,8%) for ET CD4-celletall < 350 celler / mm3 (Tabell 2 og 3).

<1700 celler/mm3 hadde en følsomhet på bare 45,8% for å oppdage pasienter MED CD4+ prosent<20% og en spesifisitet på 60,1%. Den samme terskelverdien ga en sensitivitet på 49,8% og en spesifisitet på 60% for å forutsi pasienter med CD4+ prosent < 15% (Tabell 4).

NÅR TLC cutoff-verdien ble senket, økte spesifisiteten på bekostning av redusert følsomhet. Vi oppdaget ingen forskjell i korrelasjonen MELLOM CD4+ t-celletall og TLC når pasientene ble sammenlignet i HENHOLD TIL HTLV-serologiske resultater. Så tidlig som i 1988 ble det konkludert med at en absolutt CD4-terskel på 200 celler / mm3 kunne definere når profylaktisk behandling skulle initieres for å redusere risikoen for Pneumocystis jiroveci pneumoni. Andre tidlige studier identifiserte betydningen av et absolutt CD4 cutoff punkt på 50-100 celler / mm3 for økt risiko For Mycobacterium avium bakteriemi, toxoplasmose og cytomegalovirusinfeksjoner. Fordelen med profylakse mot opportunistiske infeksjoner (OIs) hos HIV-positive pasienter med CD4-tall < 200 celler / mm3 er godt dokumentert. Mer nylig har det vist seg at tidlig profylakse, når CD4-tallet når < 350 celler/mm3, reduserer signifikant andre bakterielle og parasittiske infeksjoner som er vanlige HOS HIV-positive pasienter, som bakteriell lungebetennelse, isosporiasis og salmonellose . sophysticated utstyr er imidlertid nødvendig for lymfocytt subpopulation analyse, slik som flow cytometre, som ikke er tilgjengelig i de fleste laboratorier i ressursbegrensede innstillinger . VI fant AT TLC, en allment tilgjengelig og rimelig parameter, ikke kan brukes til å erstatte CD4-telle som en rutinemessig markør for immunstatus og for å definere den beste tiden for å starte oi-profylakse. Flere studier har antydet AT TLC kan brukes til å forutsi CD4 + t-celletall HOS HIV / AIDS-pasienter. Fournier og Sosenko indikerte at det totale lymfocyttallet har klinisk nytte som en prediktor FOR AIDS-scenen. I tillegg, I en studie som involverte 828 pasienter (2866 observasjoner) I Usa, Blatt et al. FUNNET AT TLC var en nyttig indikator på signifikant immunsuppresjon, definert som ET CD4 + T-celletall < 200 celler / mm3. Kumarasamy et al. RAPPORTERT AT TLC kan tjene som et rimelig verktøy for å identifisere en pasient i fare for OI og å bestemme når man skal starte profylakse i ressursbegrensede innstillinger. I motsetning til andre studier fant VI AT TLC ikke er en god prediktor FOR CD4+ T-celletall, som Også funnet Av Akinola et al. Og Vand Der Ryst et al. .

Vi fant en god korrelasjon mellom TLC og CD4 teller med Spearman rank test (r=0.581). Det var imidlertid svakere enn det som ble observert I India (r = 0,744), England (r=0,76), Nord-Amerika (r = 0,77) og Sør-Afrika (r=0,70). Andre forfattere fikk også en sterkere korrelasjon mellom disse parametrene (r=0,68); Badri og Wood (r=0,61); Og Pascale et al. (r=0,68)]. I motsetning, Akinola et al. viste en dårlig korrelasjon (r = 0.43), når man sammenligner alle funn.

Kumarasamy et al. FANT AT EN TLC< 1400 celler/mm3 hadde en 76% PPV og en 86% NPV; den var 73% følsom og 88% spesifikk for EN CD4-telling< 200 celler/mm3. DE fant også AT EN TLC< 1700 celler/mm3 hadde en 86% PPV, 69% NPV, og var 70% sensitiv og 86% spesifikk for EN CD4-telling < 350 celler/mm3. Tilsvarende Blatt et al. viste at EN TLC< 1400 celler/mm3 var 80% følsom og 90% spesifikk for EN CD4-telling < 200 celler/mm3.

Post et al. EVALUERTE TLC og CD4+ t-celletall av 831 HIV / AIDS-pasienter Fra Sør-Afrika som prediktorer for UTVIKLING AV AIDS eller død. DE konkluderte med at EN TLC av < 1250 celle / mm3 og ET CD4 + t-celletall av < 200 celler / mm3 var like prediktorer for sykdomsprogresjon og kunne brukes som en cutoff for å starte profylakse.

vi fant at med en terskelverdi på 1700 celler/mm3 FOR TLC, var den positive prediktive verdien bare 31,1% FOR CD4 < 200 celler/mm3, og følsomheten var 76,3%. Den negative prediktive verdien var 93,1%, med en spesifisitet på 65,2%. Et bedre resultat ble observert for grensen på 350 celler / mm3, som presenterte den beste korrelasjonen MED EN TLC på 1700 celler / mm3 (SE = 59,4%, SPE = 75,8%). Ved å bruke grensen på 1700 celler/mm3 FOR TLC, ville bare 7% av pasientene under behandling ha mindre enn 200 celler / mm3 AV CD4. Dette betyr at en slik grense kan brukes til å oppdage alvorlig immunodepresserte pasienter, kandidater for profylakse mot OIs. Ved å bruke denne terskelverdien som en foreløpig screening, kan en estimert økonomi på opptil 60% av RESSURSENE for å overvåke HIV-pasienter oppnås.

Vi fant ingen korrelasjon MELLOM TLC og CD4 t-celle prosenter i denne gruppen av pasienter. Faktisk oppstod en ganske sterk negativ korrelasjon da observasjonene ble stratifisert AV CD4-teller. Dette ligner på det Som ble funnet Av Beck et al. Blatt et al. Og Van Der Ryst et al. .

vi fant ikke sterke korrelasjoner basert på de fire indeksene som ble målt (PPV, NPV, sensitivitet og spesifisitet). Til sammen indikerer disse resultatene at SELV om det finnes en statistisk korrelasjon mellom TLC og CD4+ T-celletall, ER TLC ikke en god prediktor FOR CD4 + T – celletall. I samråd Med Akinola et al. VI konkluderer med AT TLC ikke ville være en sikker markør FOR CD4 + T – celletall hos HIV-infiserte pasienter. Det kan imidlertid brukes som en foreløpig screening for å definere populasjonen med høyest risiko for Utvikling av OIs, og for å indikere behovet for profylakse. En terskelverdi på 1700 lymfocytter var den mest nyttige for å identifisere slike pasienter.

1. UNAIDS / WHO. Global Rapport 2004. 2004.

2. S. j. l. B., Phair J., Riddler S. A., et al. Rask nedgang i totalt lymfocyttall og hemoglobin i HIV-infeksjon begynner VED CD4 lymfocyttall som rettferdiggjør antiretroviral behandling. AIDS 2003;17: 119-31.

3. Badri M., Wood R. Nytten av totalt lymfocyttall i overvåking av høyt aktiv antiretroviral behandling i ressursbegrensede innstillinger. AIDS 2003;17: 541-45.

4. Van Der Ryste K. M., Joubert G., Steyn M., et al. Korrelasjon mellom totalt lymfocyttall. absolutt CD4 + teller. OG CD4 + prosent i en gruppe HIV-1 infiserte Sørafrikanske pasienter. J Erverve Immundefekt Syndr Og Menneskelig Retrovirologi 1998; 19 (3): 238-44.

5. Akinola O. O., Adediran I. A., Onayemi O., et al. Søket etter en prediktor for CD4-celletall fortsetter: Totalt antall lymfocytter er ikke en erstatning for CD4-celletall ved behandling AV HIV-infiserte individer i en ressursbegrenset setting. Clin Infisere Dette 2004;39: 579-81.

6. Pascale J. M. I. M., Contreras P., Gomez B., et al. Immunologiske markører od sykdomsprogresjon hos pasienter infisert Med Humant Immunsviktvirus. Clin Og Diagnostisk Laboratorium Immunol 1997; 4 (4): 474-7.

7. N. m. a., Flanigan T. P., Hemalatha R., et al. TOTALT lymfocyttall (TLC) er et nyttig verktøy for timing av opportunistisk infeksjonsprofylakse i India og andre ressursbegrensede land. JAIDS 2002; 31: 378-83.

8. Guimarã M. L. B. F., Telles P. R., Galv@o-Castro B., et al. Retrovirusinfeksjoner i en prøve av sprøytebrukere i Rio De Janeiro By. Brasil: utbredelse AV HIV-1 subtyper. OG samtidig infeksjon MED HTLV-I / II. J Clin Virol 2001; 21:143-51.

9. Willy R. J. S. C., Macalino G. E., Rich J. D. Langsiktig ikke-progresjon AV HIV-1 hos en pasient koinfisert MED HTLV-II. Diagn Microbiol Infiserer Dis 1999; 35: 269-70.

10. Schechter M. Z. R., Machado L. L., Pinto M. E., et al. Forutsi CD4 teller I HIV-infiserte Brasilianske individer: en modell basert På Verdens Helseorganisasjon Staging System. JAIDS 1994; 7: 163-8.

11. Malone J. L., Gray G. C., Wagner K. F., et al. Kilder til variabilitet i gjentatte t-hjelper lymfocyttall fra HIV-1 type 1-infiserte pasienter: totalt antall lymfocytter teller svingninger og døgnsyklus er viktig. J Acquir Immune Defic Syndr 1990; 3: 144-51.

12. Gebo Ka, Keruly Jc, Moore Rd Absolutt CD4 vs CD4 prosent for å forutsi risikoen FOR opportunistisk sykdom I HIV-infeksjon. J Erverve Immun Defic Syndr 2004; 36: 1028-33.

13. SOM. Skalering opp antiretroviral terapi i ressursbegrensede innstillinger: behandlingsretningslinjer for en folkehelsetilnærming. Geneve, 2003.

14. A. V., Sosenko A. V. Forholdet mellom totalt lymfocyttall og CD4 lymfocyttall hos pasienter infisert med Humant Immunsviktvirus. Er J Med Sci 1992;304 (2): 79-82.

15. Blatt S. P., Butzin C. A., Hendrix C. W., Lucey D. R. Totalt lymfocyttall som prediktor for absolutt CD4 + – antall og CD4 + – prosent hos HIV-infiserte personer. JAMA 1993; 269 (5): 622-6.

16. Beck Ej, Gompels Mm, Klemming Aj Korrelasjon mellom totalt og CD4 lymfocyttall I HIV-infeksjon: ikke gjør det gode en fiende av det ikke så perfekte. Int J STD AIDS 1996;7 (6): 422-8.

17. Jacobson M. A., Khayam-Bashi H., Deeks S. G., et al. Absolutt eller totalt lymfocyttall som markør FOR CD4 t lymfocyttkriteriet for initiering av antiretroviral behandling.»AIDS 2003; 17 (6): 917-9 .

18. Post F. A. Maartens G. CD4 og total lymfocytt teller som prediktorer FOR HIV sykdomsprogresjon. Q J Med 1996;89: 505-8.