den observerte prevalensen for hver av variablene CD4 – celletall og virusmengde ble beregnet I R ved bruk av «msm» – pakken for multistatusmodellering. Den observerte prevalensen beregnes for HVER CD4 – celletallstilstand og virusmengde-telletilstand. Dette gjøres fra behandlingsstart (t = 0 år) til tid t = 4 år. Sammenligningen er basert på forbigående tilstander basert på ENTEN CD4 – celletall eller virusbelastningsnivåer. Derimot, siden virusmengde stater er MER ENN CD4 telle stater, virusmengde tilstand 4 og tilstand 5 er kombinert slik at vi har et likt antall forbigående tilstander for begge variablene. Resultatene er vist I Fig. 1 nedenfor.

Sammenligning AV CD4 og Virusmengde prevalens 4 år etter behandlingsstart(Original). Forklaring:CD4 trinn: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3: – 350 < CD4 ≤ 500;4: – CD4 < 350; virusmengde stater:1: – vl< 50, 2: – 50 ≤ vl< 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL< 100 000, 4:- vl ≥ 100 000

Resultater Fra Fig. 1 ovenfor viser en økning i antall pasienter som fikk sin virusmengde undertrykt / uoppdagelig i de første 6 månedene av behandlingsopptaket. De plottede variablene vises nederst i hver graf. Fra 6 måneder og utover begynte antall personer med undertrykt virusmengde å synke. Dette kan skyldes tap av viral undertrykkelse eller dødsfall. Antall pasienter med CD4-celletall over 800 (CD4 state = 1) økte sakte med tiden. I 2014 indikerer Maartens og andre også at innen 3 måneder ETTER ART reduseres plasmavirusmengden til konsentrasjoner under den nedre grensen for deteksjon av tilgjengelige kommersielle analyser hos de fleste . Den nedre grensen for denne studien er 50 kopier / mL.

ved behandlingsstart hadde flertallet av pasientene en virusmengde lik 3, som er forbundet med virusmengde på mellom 10 000 og 100 000 kopier/mL. ETTER 6 MÅNEDERS ART falt antall pasienter i denne kategorien fra 133 til 13 og fortsatte å synke gjennom hele perioden. Det høyeste antallet pasienter var I CD4 – celletall kategori 4, som er definert AV ET CD4-celletall under 350 celler / mm3. Antall pasienter i denne tilstanden fortsatte å synke gjennom hele perioden, men med en langsommere hastighet enn for virusmengde.

EFFEKTER AV CD4-nivåer på virusbelastningstall overgangsintensiteter

i denne delen analyserer vi effektene AV CD4-celletallsnivåer på overgangsintensiteter definert av virusmengde som definert av ligningen:

hvor aij(VL) er overgangsintensitetsmatrisen for i = 1, … , 5 forbigående tilstander definert av virusbelastningsnivåer i plasmacellene og j = 1, … , 6, ß er loggen-lineær effekt av cd4 celletall nivå på overgangen intensitet aij(vl) og k = 1, … , 4 definerer de ulike nivåene av cd4 celletall. For denne modellen er overgang fra i til j der jeg > j definert som undertrykkelse av virusbelastning, og hvis jeg < j, er den definert som viral rebound. Verdiene av k definerer pasientens immunologi slik at store verdier av k er forbundet med immunforringelse og mindre verdier av k er forbundet med immungjenoppretting. \({\alpha}_{ij}^0 \) er baseline overgangsintensitet fra i til j . Resultatene av overgangene er vist i Tabell 2 nedenfor.

Resultater Fra Tabell 2 ovenfor viser at frekvensen av viral undertrykkelse er høyere enn frekvensen av viral rebound FOR HIV+ pasienter i tilstand 3 (virusmengde som varierer fra 10 000 til under 100 000 kopier/ml), tilstand 4 (virusbelastningsnivå fra 100 000 til under 500 000 KOPIER / ml) og tilstand 5 (virusbelastningsnivå over 500 000 kopier / ml). Hvis en pasient er i et virusbelastningsnivå undertrykt til tilstand 2 (fra 50 til under 10 000 kopier / mL), er ratene for viral rebound til tilstand 3 høyere enn ratene for ytterligere virusbelastningsundertrykkelse til tilstand 1.

for viral rebound fra tilstand 1 (undetectable viral load) til tilstand 2, er den log-lineære effekten AV CD4 count nivå positiv. Dette indikerer at viral rebound fra det uoppdagbare nivået øker etter hvert som immunsystemet forverres. Økningen i overgangsintensiteter fra 0,2685 ved k = 1 til 0,5595 ved k = 4 bekrefter økningen i virusmengde etter hvert som immunsystemet forverres. Selv om de log-lineære effektene AV CD4 – celletallsnivåer på viral rebound og viral suppresjon fra tilstand 2 er begge positive, er effekten på viral rebound høyere, og dette øker også etter hvert som immunforsvaret forverres. Dette betyr at en pasient kan nå en undertrykt virusmengde, men immunforsvaret er fortsatt kompromittert (CD4-celletall fortsatt lavt).

når virusbelastningsnivået er 3 og over (virusbelastning på 10.000 kopier/mL og over) reduseres dødeligheten med immunforringelse. Dødelighetsratene øker med immunforringelse for virusbelastningsnivåer er under 10.000 kopier / mL. Dette betyr at i de tidlige fasene av behandlingsopptaket, når virusbelastningsnivåene er høye og CD4-tellingsnivåene fortsatt er lave, er det lave av overgangsdødsrater. Dødsfall er hovedsakelig forårsaket av virale returer på grunn av et kompromittert immunsystem.

Effekter av virusbelastningsnivåer på CD4-celletall overgangsintensiteter

i denne delen analyserer vi effektene av virusbelastningsnivåer på overgangsintensiteter definert AV CD4-celletall som definert av ligningen:

hvor aij(CD4) er overgangsintensitetsmatrisen for i = 1, … , 4 forbigående tilstander definert AV CD4 celletall nivåer og j = 1, … , 5, ß er den log-lineære effekten nivå på overgangsintensiteten aij(cd4) OG k = 1, … , 5 DEFINERER de forskjellige nivåene av virusmengde. For denne modellovergangen hvor jeg >j er definert som immungjenoppretting, og hvis jeg< j, er den definert som immunforringelse. Verdiene av k definerer pasientens virologi slik at store verdier av k er forbundet med høyt nivå av virusmengde og mindre verdier av k er forbundet med undertrykt virusmengde. Resultatene er vist I Tabell 3 nedenfor.

resultatene Fra Tabell 3 viser at frekvensen av immunforringelse er lavere enn frekvensen av immungjenoppretting når PASIENTENS CD4-celletall er 500 celler / mm3 og nedenfor (stat 3 og stat 4). NÅR CD4 celletall nivåer er over 500 celler / mm3 (stater 1 og 2) priser av immun forverring er høyere enn priser av immun utvinning. Dette er en indikasjon på at når man når de sikre immunologiske nivåene, er det visse faktorer som kompromitterer immunforsvaret. Det er behov for å undersøke årsaken ytterligere.

den negative log-lineære effekten av virusbelastningsnivåer på overgangen fra tilstand 1 (CD4 teller over 800) til tilstand 2 (CD4 teller mer enn 500, men mindre eller lik 800 celler/mm3) indikerer en reduksjon i immunforringelse fra tilstand 1 til tilstand 2 ettersom nivåene av virusmengde i plasma øker. Dødelighet fra alle statene øker etter hvert som virusbelastningsnivåene øker. De høyeste overgangene til døden registreres for pasienter med virusbelastningsnivåer over 500 000 kopier / mL (tilstand 5).

effekter av kovariater på CD4-celletall og virusbelastningsnivåer

Effekter av kovariater; Alder, Kjønn, vl baseline (VLBL), CD4 baseline (CD4BL), Ikke-overholdelse av behandling (NA) på HIV/AIDS-progresjon definert av DE tidsavhengige variablene CD4-nivåer eller virusbelastningsnivåer vurderes i dette avsnittet. Modellene for effekten av kovariater på overgangsintensiteter definert AV CD4 – celletall og virusmengde er:

$$ {Q}_{IJ(CD4)}={q}_{IJ(CD4)}^{(0)}\exp \venstre({\upbeta}_{Ij}^{(Alder)}{Alder}_h+{\beta}_{(Kjønn)} {Kjønn} _h+{\beta}_{ij}^{\venstre( CD4 BL\høyre)} CD4 {BL} _h+{\beta}

og

$${\DISPLAYSTYLE\start{Array} {L} {q}_{ij(vl)}={q}_{IJ(VL)}^{(0)} \exp \venstre ({\beta}_{ij}} {ALDER} _H+{\beta}_{(KJØNN)} {kjønn} _h+{\beta}_{ij}^{\venstre (cd4 BL\høyre)} Cd4{Bl} _h+{\beta}_{IJ}^{\Venstre(Vl bl\høyre)} {vlbl} _h+{\beta}_{IJ}^{NA} _H\høyre)\\{}\ end {array}}$$

henholdsvis. ß er de log-lineære effektene av det nevnte kovariatet på overgangsintensiteten ved baseline \ ({q}_{ij}^{(0)} \).

resultatene viser ingen kjønnseffekt på progresjonen AV HIV basert på virusbelastningsnivåer. Dette betyr at endring i virusbelastningsnivåer er jevn for både menn og kvinner. Men gitt den tidsavhengige variabelen CD4-celletall, er effekten av kjønn ganske signifikant. I Tabell 4 nedenfor, NÅR CD4-celleantallet er under 350 celler/mm3, har menn lavere sjanser for immunutvinning enn kvinner. Effektene av kjønn er bare indikert FOR CD4-celletall. Lignende resultater for virusbelastningsnivåer presenteres ikke siden de ikke er signifikante.

Resultater fra Tabell 4 ovenfor viser at for pasienter i sykdomstilstanden 2, definert enten ved cd4 celletall nivåer eller virusmengde nivåer, satsene for sykdomsprogresjon til staten 3 er høyere enn satsene for utvinning fra staten 2 til staten 1. Imidlertid er frekvensen av viral rebound høyere enn frekvensen av immunforringelse for pasienter i tilstand 2.resultatene viser også en reduksjon i virusmengde undertrykkelse fra tilstand 2 til tilstand 1 og en økt viral rebound fra tilstand 2 til tilstand 3 for pasienter som er 45 år og under sammenlignet med de pasientene over 45 år. Det motsatte gjelder for endringer I CD4 celletall nivå. Disse pasientene, 45 år og under, viser økt immungjenoppretting fra tilstand 2 til tilstand 1 og redusert immunsuppresjon fra tilstand 2 til tilstand 3. Selv om unge pasienter opplever noen utfordringer i virusmengde undertrykkelse, har de høyere sjanser for celle regenerering enn sine eldre kolleger.

Pasienter som startet behandling med en virusmengde baseline over 10 000 kopier / mL opplever en økning i viral rebound og også en økning i immunforringelse fra tilstand 2 til tilstand 3 og en redusert viral suppresjon og immungjenoppretting fra tilstand 2 til tilstand 1. Det er imidlertid interessant å merke seg at hvis PASIENTENS CD4-celletall ved behandlingsstart er 200 celler / mm3 og under, er det økt virusmengde undertrykkelse fra tilstand 2 til tilstand 1 og en redusert viral rebound fra tilstand 2 til tilstand 3. Dette understreker behovet for oppstart av behandling når CD4-celleantallet er lavt for å redusere sjansene for reaksjon på behandling som er forbundet med langvarig behandlingsopptak.

Pasienter med manglende overholdelse av behandlingen har økt viral rebound fra tilstand 2 til tilstand 3 og redusert viral suppresjon fra tilstand 2 til tilstand 1. Manglende overholdelse av behandling forårsaker økt immunforringelse fra tilstand 2 til tilstand 3. Dette fører også til en økt dødelighet fra EN CD4-tilstand på 3. Generelt, gitt at en pasient ikke er tilhenger av behandling, er det økt forekomst av sykdomsprogresjon enn utvinning.resultatene viser også at dødsfall fra viral load state 1 (undetectable viral load) er høyere for pasienter under aldersgruppen 45 år enn deres eldre kolleger. For pasienter MED CD4-celletall som har nådd normale NIVÅER, er imidlertid overgangene til døden lavere hos pasienter under 45 år enn eldre pasienter. Dødsfall av pasienter under 45 år er fremtredende fra EN CD4 celletall stater 2 og 3 sammenlignet med de eldre pasientene. For disse pasientene i virusmengde nivå 2 og 3 er motsatt sant siden lavere overganger til død er observert fra dette datasettet sammenlignet med de eldre pasientene. SÅLEDES, SELV OM HIV/AIDS-pasienter tar lengre tid å nå et normalt CD4 – celletallnivå enn tiden det tar å nå et undertrykt virusmengde, reduseres dødelighetsrisikoen når et normalt CD4-celletall er nådd.

Pasienter som opprinnelig hadde en virusmengde baseline på mer enn 10 000 kopier / mL opplever høyere overganger til død fra nesten alle virusmengde tilstander unntatt tilstand 4 og den høyeste overgangen til død er notert fra tilstand 2. For disse personene med innledende virusmengde baseline over 10.000 kopier / mL, er den samme trenden også merkbar fra ALLE CD4 – celletallstilstander.

Pasienter med undertrykt virusmengde som utviklet negativ reaksjon på behandling (ikke-adherent til behandling) viser høyere overganger til død sammenlignet med pasienter som ikke utviklet noen form for negativ reaksjon på behandling.

i neste ledd prevalensplott for De To Markov-modellene, en DER CD4-telling brukes som markør FOR HIV/AIDS-progresjon og den andre der virusmengde brukes som markør for sykdomsprogresjonen, sammenlignes. Sannsynlighetsforholdet testen er også brukt vurdere montert modeller.

Vurdering av monterte modeller

Vurdering av monterte modeller gjøres ved å sammenligne forventet med observert prosentvis prevalens. I Fig. 2 nedenfor er sammenligningen basert PÅ OVERVÅKING AV CD4-celletall.

prosentvis prevalensplot for kovariatet på HIV/AIDS-progresjon definert AV CD4-celletall (Original). Legend: Stat:1= CD4 > 800, State2 = 500 < CD4 ≤ 800, State3=350 < CD4 ≤ 500; State4= CD4 < 350; state5 = død

Figur 2 ovenfor viser at ved behandlingsstart hadde mer enn 90% av pasientene et cd4-celletall under 200 celler/MM3 (tilstand 4). Etter hvert som behandlingstiden øker, reduseres den prosentvise prevalensen for pasientene i tilstand 4 eksponentielt til nær 20% etter 4 års behandlingsstart. FOR CD4-tilstandene 1, 2 og 3 var den prosentvise prevalensen ved oppstart nær 0% og økte eksponentielt til mer enn 20% i tilstand 2 og 3 etter 2 års behandling og litt over 10% for tilstand 1. Deretter begynte den prosentvise prevalensen for alle de tre statene å synke, men i sakte tempo. Dødsprevalens øker fra 0% til omtrent 10% i de første 4 årene av behandlingsopptaket.

I Fig. 3 under sammenligning av forventet prosentvis prevalens med observert prosentvis prevalens er basert på virusmengde.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = død

Figur 3 viser at ved behandlingsstart var mer enn 40% av pasientene i virusmengde 3. Denne tilstanden hadde den høyeste prosentvise prevalensen ved behandlingsstart etterfulgt av tilstand 4 som hadde nær 33%. Nær 0% av pasientene hadde ikke målbare virusbelastningsnivåer (tilstand 1), og dette økte raskt til omtrent 80% etter 1 års behandling. Etter 1,5 år ble den prosentvise prevalensen for stat 1 stabil med en svak opp-og nedtrend. Dette kan skyldes viral rebound eller dødsfall.

modellen utstyrt for virusbelastningstilstander viser en perfekt passform for alle statene. Modellen FOR CD4 stater viser en perfekt passform bare for stat 1 prosent prevalens. Stater 2 og 3 overvurderer den observerte forekomsten i de første 2 årene av behandlingen. Stat 4 undervurderer det som ble observert i de første 1,5 årene av behandlingen. Montert modell FOR CD4 stater vist I Fig. 2, undervurderer den observerte dødsprosentprevalensen litt for de første 3,5 årene, og marginen blir bredere enn 3,5 år. I Fig. 3, modellen for virusmengde stater viser en perfekt passform av forventet og observert død prevalens i de første 3,5 årene, men undervurderer den observerte død prevalens utover. Dermed forutser den monterte modellen for virusbelastningstilstander dødelighet bedre enn modellen FOR CD4-tilstander. Dette viser at progresjonen AV HIV / AIDS hos pasienter under behandling forklares bedre av endringene i virusmengden enn endringene I CD4 – celleantallet.

det Ble også utført en sannsynlighetsratio-test for å sammenligne HIV / AIDS-progresjon basert PÅ overvåking AV CD4-celletall med progresjon basert på overvåking av virusmengde. Resultatene gir en p-verdi på 10 {- 4} til Fordel For Markov-modellen basert på virusmåling. Dette bekrefter igjen at virusmåling er en bedre markør FOR HIV / AIDS-progresjon enn CD4 – celletall. Resultatene er vist nedenfor (Tabell 5).