3.3 Gallesyremodulasjon Av Leverbetennelse og Kolestatisk Leverskade
BÅDE CDCA og UDCA har blitt brukt til effektiv gallesteinoppløsning hos mennesker i mange år (Lioudaki, Ganotakis, & Mikhailidis, 2011). MENS CDCA kan forårsake mild hepatotoksisitet hos noen pasienter, ER UDCA svært løselig og ble funnet å være generelt giftfri for mennesker. UDCA (Ursodiol™) har også blitt godkjent AV FDA for behandling AV PBC, og har vist seg å forbedre leverprøver betydelig og forlenge tiden som trengs for levertransplantasjon hos disse pasientene (Dyson et al., 2015). I motsetning ER UDCA ikke effektiv i behandling av pasient MED PSC. Nåværende bevis tyder på AT UDCA kan gi flere fordeler, inkludert redusert hydrofobicitet av gallsyrebassenget, økt hepatobiliær sekresjon, redusert betennelse og celledød. Nor-ursodeoxycholsyre (norUDCA) er en sidekjede-forkortet C23 homolog AV UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et al., 1986). Det kan ikke konjugeres, og etter administrering utskilles det i gallen, reabsorberes av kolangiocytter og returneres til leveren. Det har vist seg at norUDCA økte bikarbonat i galle og dermed hyperkolerese. Det ble vist at norUDCA forbedret skleroserende kolangitt i Mdr2 – / – modellen av kolangiopati (Halilbasic et al., 2009).
som diskutert tidligere, aktivering AV FXR gir flere fordeler i å lindre kolestatisk leverskade. Basert på disse rasjonene har en potent fxr-agonist obetikolsyre (OCA) blitt testet for behandling av kolestase i både eksperimentelle dyremodeller og mennesker (Ali, Carey, & Lindor, 2015). OCA er et 6α-etyl-CDCA-derivat som selektivt aktiverer FXR med en ~ 100 ganger høyere potens enn CDCA (Pellicciari et al ., 2004, 2002). I dyremodeller av kolestase beskyttet OCA effektivt mot kolestatisk leverskade og betennelse (Fiorucci et al., 2005; Paul et al., 2002). Nylige kliniske studier viste også at OCA signifikant forbedret leverprøver hos pasienter MED PBC (Hirschfield et al., 2015). I tillegg til å redusere gallsyresyntese, øke gallestrømmen og fremme gallsyreavgiftning, HAR FXR nylig vist seg å modulere immunrespons direkte i både lever-og ekstrahepatisk vev. Fxr knockout mus viste økt leverbetennelse, MENS FXR-aktivering reduserte lipopolysakkarid (LPS)-indusert leverbetennelse (Wang et al., 2008). Konsekvent, fxr aktivering beskyttet mot leverskade I Mdr2 knockout musemodell av kronisk kolangiopati (Baghdasaryan et al., 2011). FXR har også vist seg å spille en antiinflammatorisk rolle i ekstrahepatisk vev. FOR eksempel modulerer fxr tarmimmunitet og fxr-aktivering ble vist å redusere betennelse i inflammatorisk tarmsykdom (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). FXR uttrykkes i vaskulære glatte muskelceller (Vsmc) og fxr-agonister har vist seg å hemme betennelse I VSMC og bremse utviklingen av aterosklerose ved å redusere betennelse i vaskulaturen (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, & Sinal, 2005; Zhang HAN, ET al., 2008). Den underliggende molekylære mekanismen SOM FXR modulerer immunresponsen med, er fortsatt ikke helt klar. FXR-aktivering kan motvirke kjernefaktor kB (NF-kB) signalering for å redusere proinflammatorisk cytokinproduksjon i leveren (Wang et al., 2008). Noen studier har rapportert AT FXR ble uttrykt i makrofager og aktivering AV fxr-undertrykt LPS-indusert proinflammatorisk cytokinuttrykk, en effekt som ble avskaffet i fxr – / – makrofager(Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). I VSMC kan FXR indusere SHP til å hemme ekspresjonen av cyklooksygenase 2 og induserbar nitrogenoksydsyntase, som er involvert i vaskulær betennelse og VSMC-migrasjon. Det bemerkes at VED siden av kolestase har FXR agonist OCA også vist løfte om behandling av ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) basert på både dyreforsøk og kliniske studier (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA forbedret lipid-og glukosehomeostase, leverenzymtester og insulinfølsomhet, som kan tilskrives FXRS rolle i reguleringen av lipid-og glukosehomeostase, betennelse, insulinfølsomhet og gallsyremetabolisme (Ali Et al., 2015).
g-proteinkoblet reseptor TGR5 er en gallesyreaktivert membranreseptor (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). TGR5-aktivering stimulerer adenylatsyklase, intracellulær cAMP-produksjon og pka-aktivering. BLANT alle gallesyrer er LCA og 3-keto-LCA de mest potente tgr5-agonistene med EN EC50 på mindre enn 1 µ. DCA, CDCA og CA aktiverer også TGR5 med EN EC50 på henholdsvis ~ 1.0, 4.4 og 7.7 µ. Til tross for at leveren er et viktig målorgan for gallesyre, uttrykkes IKKE TGR5 i hepatocytter. IMIDLERTID er TGR5 uttrykt i leveren sinusformede endotelceller (Keitel et al., 2007), epitelceller i galleblæren og Kupffer-celler (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, & Haussinger, 2008). TGR5 er sterkt uttrykt i ileum og kolon (Kawamata et al., 2003) og i utradisjonelle gallesyremålorganer, inkludert hvit og brun adipose, milt, nyre, bukspyttkjertel, lunge, makrofager og sentralnervesystemet (Kawamata et al., 2003). Aktivering AV TGR5 i adipose, muskel og tarm har vist seg å regulere lipid, glukose og energi metabolisme og dermed forbedre metabolsk homeostase(Li& Chiang, 2014). TGR5 kan være et potensielt terapeutisk mål for behandling av diabetes og hjerte-og karsykdommer. Den metabolske reguleringen VED tgr5-signalering vil ikke bli nærmere diskutert her.
Hvordan TGR5 regulerer gallesyresyntese og metabolisme under normal fysiologi er for tiden ikke veldig klar. Imidlertid ble det rapportert at mus mangler TGR5 hadde redusert gallesyre basseng størrelse (Maruyama et al., 2006), en mer hydrofob gallesyresammensetning og viste mer alvorlig leverskade ved gallsyreforing eller gallekanalligasjon (Pean et al., 2013). Studier har vist at farmakologisk aktivering AV TGR5 i makrofager kan spille en antiinflammatorisk rolle i immunsystemet, som støttes av nyere studier som viser en beskyttende rolle FOR tgr5-aktivering i kolestase og NASH (Kawamata et al., 2003; Keitel et al., 2008; McMahan et al., 2013; Pean et al., 2013). Aktivering AV TGR5 redusert LPS-stimulert proinflammatorisk cytokinproduksjon (Keitel et al., 2008). Tgr5 knockout mus utfordret MED LPS hadde høyere plasma leverenzymer og forhøyet cytokinuttrykk, mens den selektive tgr5-agonisten 23 (S)-mCDCA antagoniserte lps-indusert cytokinuttrykk i muselever (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). I vaskulaturen svekket TGR5-aktivering ved 6-EMCA eller INT-777 aterosklerose hos mus. Viktigere, ble det vist at int-777 ikke dempe aterosklerose hos mus transplantert med benmarg av tgr5 knockout mus, beviser anti-inflammatorisk og antiaterogenic rolle makrofag TGR5. I tarmen hvor TGR5 er sterkt uttrykt, beskyttet EN tgr5-selektiv agonist integriteten til tarmbarrierefunksjon, immunrespons og proinflammatorisk cytokinproduksjon i eksperimentelle kolittmodeller (Cipriani et al ., 2011; Yoneno et al., 2013). Kløe er vanligvis forbundet med kolestase og behandling med gallesyrederivater. En fersk studie tyder PÅ AT TGR5 medierer gallesyre-indusert kløe og analgesi (Alemi et al., 2013). Gallesyrer aktiverer TGR5 på sensoriske nerver og stimulerer frigjøring av nevropeptider i ryggmargen som overfører kløe og analgesi.
