KLINISK FARMAKOLOGI
ved terapeutiske doser undertrykker chenodiol hepatisk syntese av både kolesterol og kolinsyre,og erstatter gradvis sistnevnte og dets metabolitt, deoksykolsyre i et utvidet gallsyrebasseng. Disseaksjoner bidrar til biliær kolesterol desaturering og gradvis oppløsning av radiolucent kolesterolgallestein i nærvær av en galdeblære visualisert ved oral cholecystografi. Chenodiol har ingeneffekt på radiopaque (forkalket) gallestein eller på radiolucent gallepigmentstein.
Chenodiol absorberes godt fra tynntarmen og tas opp av leveren hvor den omdannes til detstaurin og glycin konjugater og utskilles i galle. På grunn av 60% til 80% førstepassert hepatisk clearance, ligger kenodiols kroppspool hovedsakelig i enterohepatisk sirkulasjon; serum og gallesyrenivåer i urin påvirkes ikke signifikant under kenodiolbehandling.
ved steady-state slippes en mengde chenodiol nær den daglige dosen ut i tykktarmen og omdannes av bakteriell virkning til litokolsyre. Omtrent 80% av litocholatet utskilles i avføringen; dermainder absorberes og omdannes i leveren til sine dårlig absorberte sulfolithocholylkonjugater.Under chenodiol terapi er det bare en liten økning i biliær litokolat, mens fekale gallsyrerøkes tre til fire ganger.
Chenodiol er utvetydig hepatotoksisk i mange dyrearter, inkludert sub-humane primater ved dosenær den humane dosen. Selv om den teoretiske årsaken er metabolitten, lithocholsyre, anestablished hepatotoxin, og mannen har en effektiv mekanisme for sulfatering og eliminering av dette stoffet,er det noen bevis på at den demonstrerte hepatotoksisiteten delvis skyldes chenodiol per se. Denhepatotoksisitet av litokolsyre er karakterisert biokjemisk og morfologisk som kolestatisk.Mennesket har kapasitet til å danne sulfatkonjugater av litokolsyre. Variasjon i denne kapasiteten blant enkeltpersoner er ikke godt etablert, og en nylig publisert rapport tyder på at pasienter som utvikler chenodiolindusert serumaminotransferaseøkninger, er dårlige sulfatorer av litokolsyre(se BIVIRKNINGER og ADVARSLER).
Generelle Kliniske Resultater
både desaturering av galle og klinisk oppløsning av kolesterol gallestein er doserelaterte. I NATIONAL Cooperative Gallstone Study (NCGS), som involverte 305 pasienter i hver behandlingsgruppe, ble placebo-og chenodioldoser på 375 mg og 750 mg daglig, assosiert med fullstendig oppløsning av stein hos henholdsvis 0,8%, 5,2% og 13,5% av de inkluderte forsøkspersonene i løpet av 24 måneders behandling.Ukontrollerte kliniske studier ved bruk av høyere doser enn DE SOM ble brukt I NCGS har vist fullstendige oppløsningshastigheter på 28 til 38% av de inkluderte pasientene som fikk kroppsvektdoser på fra 13 til 16 mg/kg/dag i opptil 24 måneder. I en prospektiv studie med 15 mg/kg/dag oppnådde 31% inkluderte kirurgiske risikopasienter behandlet i mer enn seks måneder (n = 86) fullstendig bekreftet oppløsninger.
Observert oppløsning av stein oppnådd ved chenodiolbehandling er høyere i undergrupper som har visse forbehandlingsegenskaper. I NCGS, pasienter med små {mindre enn 15 mm i diameter}radiolucente steiner, var den observerte frekvensen av fullstendig oppløsning ca 20% på 750 mg / dag. 13 til 16 mg/kg/dag doser av chenodiol, satsene for fullstendig oppløsningfor små radiolucente steiner varierte fra 42% til 60%. Enda høyere oppløsningsrater har værtobservert hos pasienter med små flytende steiner. (Se Floatable Versus Nonfloatable Steiner, nedenfor).Noen overvektige pasienter og sporadiske normalvekt pasienter ikke klarer å oppnå galle desaturation selv meddoser av chenodiol opp til 19 mg/kg/dag av ukjente grunner. Selv om oppløsningen er generelt høyeremed økt dose av chenodiol, er doser som er for lave forbundet med øktecholecystectomy priser(se BIVIRKNINGER).
Steiner har dukket opp igjen i løpet av fem år hos ca. 50% av pasientene etter fullstendig bekreftede oppløsninger. Selv om gjentatt behandling med chenodiol har vist seg vellykket i å oppløse noen nyopprettede steiner, er indikasjonene for og sikkerheten til gjentatt behandling ikke godt definert. Serumaminotransferaseøkninger og diare har vært merkbare i alle kliniske studier og er doserelaterte(se AVSNITT OM BIVIRKNINGER og ADVARSLER for fullstendig informasjon).
Flytende Versus Ikke-Flytende Steiner
et stort funn i kliniske studier var en forskjell mellom flytende og ikke-flytende steiner, medrespekt på både naturhistorie og respons på chenodiol. I løpet Av Det toårige løpet Av National Cooperative Gallstone Study (NCGS) hadde placebobehandlede pasienter med flytende steiner (n = 47) signifikant høyere forekomst av gallesmerter og kolecystektomi enn pasienter med ikke-flytende steiner (n =258) (henholdsvis 47% mot 27% og 19% mot 4%). Chenodiolbehandling (750 mg/dag) sammenlignet med placebo var assosiert med en signifikant reduksjon i både gallesmerter og kolecystektomi-ratene i gruppen med flytende steiner (henholdsvis 27% mot 47% og 1,5% mot 19%). I en ikke-kontrollert klinisk studie med 15 mg / kg / dag, hadde 70% av pasientene med små (mindre enn 15 mm) flytende steiner (n = 10) fullstendig bekreftet oppløsning.
I NCGS hos pasienter med nonfloatable steiner, ga chenodiol ingen reduksjon i biliær smerte ogviste en tendens til å øke cholecystektomi rate (8% versus 4%). Dette funnet var meruttalt med doser chenodiol under 10 mg / kg. Undergruppen av pasienter med nonfloatablestones og en historie med gallesmerter hadde de høyeste nivåene av kolecystektomi og aminotransferasehevasjoner under chenodiolbehandling. Med unntak AV NCGS-undergruppen med gallesmerter før behandling,har doserelaterte aminotransferaseøkninger og diare forekommet med lik frekvens hos pasienter med flytende eller ikke-flytende steiner. I den ukontrollerte kliniske studien nevnt ovenfor hadde 27% av pasientene med ikke-flytende steiner (n = 59) fullstendig bekreftet oppløsninger, inkludert 35% med små(mindre enn 15 mm) (n= 40) og bare 11% med store, ikke-flytende steiner (n= 19).
av 916 pasienter inkluderte NCGS, 17.6% hadde steiner sett i oppreist form (horisontal Røntgenstråle) for å flyte den fargestoffbelastede gallen under oral cholecystografi ved bruk av iopansyre. Andre etterforskere rapportererlignende funn. Flytende steiner oppdages ikke ved ultralyd i fravær av fargestoff. Chemicalanalysis har vist flytende steiner å være i hovedsak rent kolesterol).
Andre Radiografiske Og Laboratorie Funksjoner
Radiolucent steiner kan ha felger eller sentre ofopacity representerer forkalkning. Pigment steiner og delvis forkalkede radiolucent steiner gjør det ikkesvare på chenodiol. Subtile forkalkning kan noen ganger oppdages i flatfilmrøntgenstråler, om ikke åpenbarei det orale cholecystogrammet. Blant nonfloatable steiner, kolesterol steiner er mer apt enn pigmentstones å være glatt dukket opp, mindre enn 0,5 cm i diameter, og å forekomme i tall mindre enn 10. Asstone størrelse antall og volum øker, sannsynligheten for oppløsning innen 24 måneder reduseres.Hemolytiske lidelser, kronisk alkoholisme, biliær cirrhose og bakteriell invasjon av gallesystemetforkaste pigment gallestein dannelse. Pigmentstein av primær biliær cirrhose bør væremistenkt hos pasienter med forhøyede alkaliske fosfater, spesielt hvis positive anti-mitokondrialantistoffer er tilstede. Tilstedeværelsen av mikroskopiske kolesterolkrystaller i aspirert galleblæren galle, og demonstrasjon av kolesterol super metning av galle lipid analyse øke sannsynligheten for atsteiner er kolesterol steiner.
Pasientvalg
Evaluering Av Kirurgisk Risiko
Kirurgi gir fordelen av umiddelbar og permanent steinfjerning, men har en ganske høy risiko. Hos noen pasienter. Omtrent 5% av cholecystectomized pasienter har restersymptomer eller beholdt vanlige kanalstein. Spekteret til kirurgisk risiko varierer som en funksjon av alder ogtilstedeværelsen av annen sykdom enn kolelithiasis. Valgt tabulering av resultater Fra NationalHalothane Study (JAMA, 1968, 197: 775-778) er vist nedenfor: studien inkluderte 27,600 cholecystectomies.Kvinner med god helse, eller som bare har moderat systemisk sykdom, under 49 år har den laveste frekvensen (0,054%); menn i alle kategorier har en kirurgisk dødelighet dobbelt så stor som kvinner; commonduct exploration firedobler prisene i alle kategorier; prisene stiger med hvert tiår av livet og øker ti ganger eller mer i alle kategorier med alvorlig eller ekstrem systemisk sykdom.Relativt unge pasienter som krever behandling, kan behandles bedre med kirurgi enn Med Chenodiol,fordi behandling med chenodiol, selv om vellykket, er forbundet med høy tilbakefall, De Langsiktige konsekvensene av gjentatte kurer av chenodiol i form av levertoksisitet, neoplasi ogforhøyede kolesterolnivåer er ikke kjent.
Vaktsom venter har den fordelen at ingen terapi kan noen gang være nødvendig. For pasienter med stille eller minimale symptomatiske steiner, er frekvensen av moderate til alvorlige symptomer eller gallesteinkomplikasjoner estimert til å være mellom 2% og 6% per år, noe som fører til en kumulativ hastighet på 7% og 27% om fem år.Antagelig er frekvensen høyere for pasienter som allerede har symptomer.
