Evaluering
Pasienter Med tilbakevendende eller metastatisk hode og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC) etter platinabasert kjemoterapi svikt fortsetter å ha en svært dårlig prognose. For denne pasientsettingen, med tumorprogresjon eller tilbakefall innen 6 måneder etter siste dose platinaholdig kjemoterapi, publiserte Ferris og samarbeidspartnere resultatene fra en fase III randomisert studie som vurderte effekt og sikkerhet av nivolumab . I løpet av det siste tiåret har pasienter med andrelinje residiverende/metastatisk (R/M)-HNSCC hovedsakelig fått enten monoterapi (CT) eller best supportive care (BSC), uten signifikante resultater på overlevelse . I lux-h&N 1–studien, etter en median oppfølging på 6,7 måneder (IQR 3,1-9,0), var progresjonsfri overlevelse (pfs) (primært endepunkt) lengre i afatinib-gruppen enn i metotreksatgruppen. DET var imidlertid ingen signifikant forskjell i OS mellom de 322 pasientene MED R / M HNSCC som hadde progrediert på eller etter førstelinje platinabasert behandling og ble randomisert til å få afatinib eller ukentlig intravenøs metotreksat på 40 mg/m2 .
I CheckMate 141-studien ble de 361 pasientene med R/M-HNSCC som utviklet seg innen 6 måneder etter platinabasert kjemoterapi randomisert, i et 2: 1-forhold, til å få nivolumab 3 mg / kg hver 2. uke, ELLER STANDARDBEHANDLING (SOC) (ukentlig monoterapi metotreksat, docetaksel eller cetuximab). Nivolumab ble administrert i en dose på 3 mg per Kg kroppsvekt hver 2. uke. SOC besto av ukentlig intravenøs administrering av metotreksat i en dose på 40 til 60 mg / m2 eller docetaksel i en dose på 30 til 40 mg / m2, eller cetuximab i en dose på 250 mg / m2 etter en startdose på 400 mg / m2.
studien oppnådde det primære målet. Total overlevelse (OS) var signifikant lengre med nivolumab enn MED SOC, og estimatene for 1-års overlevelse var klart høyere med nivolumab enn med standardbehandling (36,0% vs. 16,6%). Nivolumab oppnådde en responsrate på 13.3% (95% KI, 9,3 til 18,3), inkludert 6 komplette responser (CR) og 26 partielle responser (PR), mens i kontrollgruppen var responsraten 5,8% (95% KI, 2,4 til 11,6), inkludert 1 CR og 6 PRs. Nivolumab forbedret OS og ORR uavhengig av tidligere bruk av cetuximab, selv om nytten var større hos pasienter uten tidligere eksponering for cetuximab .
effektresultatene er lik de som er oppnådd med pembrolizumab, det andre anti-PD1 monoklonale antistoffet, i andre kliniske studier hos pasienter MED R / M-SCCHN, selv om aktiviteten til pembrolizumab synes å være mer relatert TIL ekspresjonen AV PD-L1 .
mer nylig ble positive resultater fra en studie på pembrolizumb i behandlingen AV R/M-HNSCC publisert . Basert på disse resultatene kan en evidensbasert endring av praksis i andre (eller flere) linjeterapi FOR R/M-SCCHN bestemmes. Delsettanalyse foreslo selv at nivolumab kunne være til nytte for pasienter som ikke hadde platinabasert kjemoradiasjon <6 måneder, og KEYNOTE-040 foreslo at det også kan være en viktig rolle for immunterapi i FØRSTELINJENS R/M-SCCHN (selv om dette må analyseres i tillegg). Det må imidlertid tas i betraktning at bare et mindretall av pasientene responderte på behandlingen i begge studiene, og prediktive responsmarkører mangler fortsatt.hovedpoengene er at immunkontrollhemmere (ICI), uansett verdi som monoterapi for pasienter med R/M-SCCHN, fortsatt ikke er til nytte for de fleste pasienter, og dette er spesielt bekymret når det gjelder symptomatisk sykdom, siden teoretisk sett kan de som ikke reagerer, gjøre det verre.til sammen produserer nivolumab og pembrolizumab en beskjeden ORR på ca. 15% i andrelinjebehandling, men tumorregresjonen er vanligvis varig, selv i platinaresistente / refraktære tilfeller. Følgelig har begge legemidlene fått FDA-godkjenning og har blitt nye SOC-alternativer for andrelinjebehandling AV R/M-SCCHN.
Cetuximab fører til overlevelsesgevinst i kombinasjon med strålebehandling eller kombinert med kjemoterapi i henholdsvis lokalavansert og residiverende/metastaserende innstillinger. Anti-EGFR-legemidlet, i tillegg til en bevist effekt, har en ganske gunstig toksisitetsprofil .
Cetuximab i kombinasjon med platina og 5-fluorouracil (PFE) er FORTSATT SOC som førstelinjebehandling for pasienter med R/M HNSCC basert på RESULTATENE FRA DEN EKSTREME studien . Tilsetning av cetuximab til PF forlenget SIGNIFIKANT OS (primært endepunkt) og PFS, og signifikant økt total responsrate (ORR). Ett hundre pasienter med minst stabil sykdom i PFE-armen fortsatte å få cetuximab inntil sykdomsprogresjon eller uakseptable toksiske effekter, avhengig av hva som skjedde først.
I CheckMate 141-studien ble bare 150 av 240 pasienter i Nivolumab-armen behandlet med en systemisk behandling inkludert Cetuximab, og 54,5% av pasientene fikk to eller flere linjer med systemisk behandling. Disse funnene gjenspeiler en innmelding med heterogene populasjoner i henhold til behandlingens innstilling. Den påfølgende blanding av første – og andrelinjepopulasjoner i studien kan føre til utilstrekkelig karakterisering av klinisk nytte hos andrelinjepasienter. Derfor er dette scenariet reflekterende av virkelige kliniske innstillinger.
en forhåndsspesifisert, utforskende analyse ble utført for å evaluere korrelasjonen av behandlingseffekten i undergrupper definert i henhold til tumor PD-L1 ekspresjonsnivå og tumor p16 status (positiv vs. negativ). Blant 260 evaluerbare pasienter ble PD-L1 membranfarging påvist i minst 1% av tumorcellene i 57% av tilfellene. Omtrent samme andel (92 av 178, 52%) ble funnet å være positiv for p16 som en surrogatmarkør FOR HPV-infeksjon. SELV OM OS kan ha vært større for pasienter behandlet med nivolumab hvis tumorer uttrykte PD-L1 og / eller p16, var interaksjonene ikke signifikante og ble ikke korrigert for flere sammenligninger. Det skal imidlertid bemerkes at i den forhåndsdefinerte, utforskende analysen ble utført bare på en del av befolkningen som var innmeldt i studien. Den viktigste ulempen i dette spesifikke problemet er den lave cut-offen som brukes TIL pd-L1-valg (≥1% vs. <1%) tillater ikke godt pasientvalg.
i tilbakevendende og metastatisk setting er livskvalitet og sikkerhetsprofilen til behandlingen fortsatt et hovedmål som skal forfølges for enhver kreftbehandling. I studien viste forfatterne at nivolumab var assosiert med færre toksiske effekter av grad 3 eller 4 ENN SOC (13,1% vs. 35,1%). I nivolumab-gruppen var de hyppigste bivirkningene av enhver grad tretthet, kvalme, utslett, nedsatt appetitt og kløe. Pneumonitt ble observert hos 2,1% av pasientene behandlet med nivolumab. To behandlingsrelaterte dødsfall ble rapportert i nivolumab-gruppen, og en pasient i SOC-gruppen døde av en behandlingsrelatert lungeinfeksjon. Dataene om livskvalitet tyder på at nivolumab har en bedre effekt enn kjemoterapi selv om antall pasienter som besvarte spørreskjemaene var svært små. Derfor krever denne informasjonen ytterligere objektiv bekreftelse på en mye større kohort og en lengre observasjonstid mer enn de 15 ukene som er beskrevet i Sjakkmatt 141.basert på disse resultatene har nivolumab blitt godkjent av Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) for pasienter med sykdomsprogresjon på eller etter en platinabasert behandling . Resultatene av forsøket har objektivt bestemt et gjennombrudd i behandlingen av den ildfaste platinpasienten; forbedringen av overlevelse gir for første gang et ytterligere gyldig terapeutisk alternativ i denne innstillingen med dårlig prognose.
