Hva ER CHD8?
Plassert på den lange armen av kromosom 14 i posisjon 11.2 CHD8 tilhører kromodomain-helicase-DNA-bindende proteinfamilien. CHD8 koder FOR EN ATP-avhengig kromatin-remodelleringsfaktor som binder seg til β-catenin og negativt regulerer wnt-signalering. CHD8 regulerer uttrykket av et nettverk av gener, inkludert andre autismerisikogener, og kan spille en viktig rolle i fosterets hjerneutvikling.1,2,3 CHD8 uttrykkes mye i hele den voksne hjernen, men uttrykket ser ut til å være høyest i den tidlige prenatale perioden for menneskelig utvikling.
Relevans for autisme:
CHD8 er blant hundrevis av gener som bidrar til autisme. Den betydelige genetiske heterogeniteten til denne lidelsen har historisk gjort det vanskelig å implisere individuelle gener i autisme etiologi ved hjelp av tradisjonelle tilnærminger til genoppdagelse, men neste generasjons sekvenseringsteknologier har begynt å unravel noen av autismens genetiske kompleksitet. Bruken av hel-exome sekvensering med store autisme kohorter har tillatt for påvisning av svært små, sjeldne endringer i ‘high-confidence’ risiko gener for autisme. CHD8 har dukket opp som et ledende kandidatgen for autismerisiko i flere landemerkegenetiske forskningsstudier. Exome sekvensering av 209 barn med autisme Fra Simons Simplex Collection (SSC) Av O ‘ Roak et al. avdekket tilbakevendende tap av funksjon mutasjoner (LOF) i bare to gener, hvorav DEN ene VAR CHD8.4 I en samtidig studie, Talkowski et al. sekvenserte balanserte kromosomale abnormiteter (BCAs) i en gruppe individer med nevroutviklingsforstyrrelser og fant en enkelt forstyrrelse AV CHD8 hos en person diagnostisert med autisme.5 Ved hjelp av en modifisert molekylær inversjon sonde (MIP) strategi, O ‘ Roak et al. målrettet 44 kandidatgener i 2,446 individer med autisme FRA SSC og fant åtte individer med tilbakevendende avkortende mutasjoner I CHD8. 6 Totalt ble 0.35% AV SSC-deltakerne funnet å ha en mutasjon I CHD8. Disse forskningsstudier gitt betydelig bevis FOR AT CHD8 mutasjoner er involvert i autisme risiko.
tjuefire gener oppfyller FOR TIDEN SFARI – genkriteriene for et autismerisikogen med høy tillit. Forskning anslår at sannsynlige genforstyrrende mutasjoner (lgd), inkludert CHD8, står for om lag 10 prosent av simplex autisme tilfeller.
chd8 fenotype:
for bedre å forstå det kompliserte forholdet mellom autisme klinisk fenotype og genotype, nye tilnærminger til å studere autisme genetikk har blitt foreslått. En slik metode er en «genotype-først» tilnærming, der individer identifiseres basert på spesifikke genmutasjoner og rekontakteres for omfattende fenotyping i klinikken. Bruk av denne metoden til autisme i et forsøk på å avgjøre OM CHD8 representerer en bestemt genetisk subtype av autisme, bernier og kolleger resequenced CHD8 i 3,730 barn med autisme eller utviklingsforsinkelse og identifiserte 15 uavhengige avkortende mutasjoner. De fleste av disse mutasjonene (13/15) var de novo, og ingen forstyrrende mutasjoner ble observert i en stor kontrollgruppe av upåvirkede søsken. Åtte personer ble deretter rekontaktert og deltok i en omfattende, strukturert karakteriseringsstudie.
Data fra denne gruppen ble kombinert med informasjon fra kliniske rapporter om syv tidligere forsøkspersoner. En klar fenotypisk profil dukket opp fra studien av denne kohorten. Tretten av de 15 individene (87 prosent) møtte strenge diagnostiske kriterier for autisme. Åtti prosent av individer hadde makrocefali, en hastighet betydelig større enn den som ble funnet hos SSC-deltakere uten mutasjoner I CHD8. Hodeomkretshastighetsdata indikerte tidlig orbitalhodevekst i de to første månedene etter fødselen, med vedvarende stor hodevekst ved eller over 97-persentilen gjennom tidlig barndom. Markant lignende og distinkte ansiktstrekk ble også observert, inkludert en fremtredende panne, wide-set øyne, bred nese med full nesetipp, og spiss hake. Flertallet (80 prosent) av pasientene rapporterte gastrointestinale problemer, primært signifikant forstoppelse. Søvnproblemer, spesielt problemer med å sovne, ble også ofte rapportert. Kognitiv svekkelse var tydelig, men variert mye, med noen individer som faller innenfor det normale området. Ni pasienter presentert med co-forekommende intellektuell funksjonshemming.
Dyrestudier støtter også en felles fenotype for forstyrrende mutasjoner I CHD8. Både sebrafisk og musemodeller rekapitulerer aspekter av den menneskelige fenotypen. Mus med mutasjoner TIL CHD8 tilstede med makrocephaly og craniofacial unormalt, samt læring og minne underskudd.7,8,9 Noen studier har funnet ut at disse mutantmusene demonstrerer autisme-lignende atferdsegenskaper som inkluderer angst, repeterende oppførsel og milde forskjeller i sosial atferd. Andre musestudier har ikke identifisert de samme sosiale funksjonsnedsettelsene, noe som kan gjenspeile forskjeller i studiemetodikk. Morfant sebrafisk utvikler makrocefali og har problemer MED GI-motilitet, ligner problemene med forstoppelse funnet hos mennesker med forstyrrelser I CHD8.Fremtidig arbeid som fortsetter å definere genetiske subtyper av autisme ved å knytte kliniske fenotyper til spesifikke genetiske etiologier, vil bidra til å avgrense autismespektret og vil tillate målretting av behandlinger og terapier.
