Epigenetiske Risikofaktorer For Autisme Symptomer
Guinchat et al. (2012b) advarte om at det ikke var klart om prenatal, perinatal og neonatal miljørisiko var «årsakssammenheng eller spiller en sekundær rolle i å forme klinisk uttrykk hos personer med genetisk sårbarhet» (s. 288). Ethvert signal som påvirker uttrykket eller virkningen av et gen er en gen-miljøinteraksjon. Epigenetiske prosesser er spesifikke mekanismer som regulerer miljøeksponering og gjennom hvilke miljøfaktorer kan utøve livslang eller til og med kryssgenereringseffekter på genuttrykk. Bevis for dysregulering av epigenetiske prosesser i autisme har akkumulert (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya et al., 2010; Kopsida et al., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).Epigenetikk er modifikasjonen av kromatin, som er genomisk DNA med tilhørende proteiner, hovedsakelig histoner. Kromatin former DNA for å passe inn i cellens kjerne, og strukturer DNA for replikasjon og for kontroll av genuttrykk. Miljøeffekter og innenfor-celle effekter modifisere kromatin, forlater epigenetiske modifikasjoner, kalt epigenetiske merker. Modifikasjon skjer gjennom tre kjerneprosesser: virkningen av histonproteiner, DNA-metylering og kromatin-remodeling. Histoner gir strukturelle spoler SOM DNA vinder rundt, og histoner påvirker metylering. Metylering er tilsetningen av en metyl (CH3) gruppe til et cytosinmolekyl i et gen, noe som forårsaker at genets undertrykkelse, også kalt silencing. Kromatin remodeling beveger nukleosomer PÅ DNA, og dermed tillater protein transkripsjonsfaktorer å transkribere DNA-regioner som tidligere er blokkert.
et individs epigenom kan utgjøre betydelig fenotypisk variasjon. Epigenetiske mekanismer inkluderer: imprinting, hvor en foreldres allel styrer genuttrykk; X-inaktivering av En Av De To kopiene Av X-kromosomet; gendeaktivering, hvor histonmodifisering slår av et gen; og mange andre mekanismer også. Turner (2011) oppsummerte at » histonmodifikasjoner ligger i hjertet av mekanismer der en rekke funksjonelt signifikante proteiner og proteinkomplekser er målrettet mot eller ekskludert fra bestemte regioner av genomet. Disse inkluderer transkripsjonsfaktorer, kromatinmodifiserende enzymer, kompleksene som metylerer DNA eller kromatin remodelers som reposisjonerer nukleosomer langs DNA-strengen» (s. 2033). I tillegg antydet Jessen og Auger (2011) at kjønnsforskjeller i «epigenetiske faktorer ikke bare bidrar til seksuell differensiering av hjernen og sosial atferd, men at de kan gi seksuelt dimorf risiko og motstandskraft for å utvikle nevrologiske og psykiske lidelser senere i livet» (s.857).
Grafodatskaya et al. (2010) gjennomgikk epigenetiske faktorer i autisme, og organiserte dem i fire grupper. Den første gruppen inkluderte epigenetiske syndromer med økt risiko for autisme. Disse inkluderte tre syndromer som forårsaker macrocephaly, PTEN, Sotos syndrom, Og Beckwith-Wiedemann syndrom, Samt Rett syndrom, fragile X syndrom, Angelman syndrom, Prader-Willi syndrom, Turners syndrom, OG CHARGE syndrom forårsaket av en mutasjon I chd7 genet antas å ha en epigenetisk rolle i kromatin remodeling.
de epigenetiske syndromene gruppert Av Grafodatskaya et al. (2010) representerte ulike typer epigenetiske prosesser. For Eksempel skyldes Rett syndrom en mutasjon i mecp2-genet. Genet produserer Metyl-cpg bindende protein 2, et protein som regulerer epigenetisk kontroll, og er nødvendig for neuronal modning og synaptogenese. Mangel PÅ MECP2-proteinet resulterer i unormalt strukturerte nevroner, og fordi det forårsaker en overfrigivelse av nevrotransmitterglutamatet, har det en nevrotoksisk effekt på microglia, immunsystemets beskyttende celler i hjernen (De Leon-Guerrero et al ., 2011). Fragile X syndrom innebærer en annen epigenetisk prosess: en endring I fmr1 genet gir økt mottakelighet for metylering og påfølgende silencing AV fmr1 genet. Angelman syndrom og Prader-Willi syndrom involverer enda en epigenetisk prosess: imprinting.
vi arver våre 20.000-22.000 gener i par. Hvert par inneholder vår mors variant av genet, kalt mors allel, og vår fars variant, faderallelet. For noen gener er bare mors allel eller faderlig allel uttrykt, og den andre allelen er tavlet av imprinting. I dag har nesten 100 menneskelige gener blitt identifisert som å vise trykt uttrykk (Barlow, 2011). De fleste imprinted gener forekommer i klynger i et kromosomalt domene regulert av et imprinting senter som styrer aktivering av mors versus paternal kromosom regioner. Viktigst er at mange proteiner produsert av trykte gener regulerer hjernens utvikling.
Angelman syndrom står for noen tilfeller av autisme. Det skyldes tap av funksjon av det maternalt påtrykte UBE3A-genet, et gen der faderallelet normalt blir tavlet. Dette tapet kan oppstå som et resultat av punktmutasjoner i genet, eller av sletting av det maternelle arvede kromosom 15q11–q13–regionen, eller av mutasjoner innenfor et spesialisert imprintsenter i genhopen i 15q11–q13-regionen. Prader-Willi syndrom, et annet epigenetisk syndrom som kan produsere autismesymptomer, skyldes tap av uttrykk for ett eller flere paternalt uttrykte gener i samme kromosomale region, 15q11-q13.
Den andre gruppen Grafodatskaya et al. (2010) definert var syndromisk autisme knyttet til gener eller genomiske regioner regulert av epigenetiske merker. Denne gruppen inkluderte gener i kromosomal duplisering av region 15q11-13, som UBE3A, SNRPN og NDN. I motsetning til sletting av region 15q11 – 13 og tap AV FUNKSJONEN TIL UBE3A–genet I Angelman syndrom, produserer duplisering av region 15q11-13 Ikke Angelman syndrom eller Prader-Willi syndrom. Imidlertid har 85% av individer med denne kromosomale dupliseringen blitt diagnostisert med autisme. Grafodatskaya et al. (2010) gjennomgått den omfattende variabiliteten i fenotypen av 15q11-13 duplikasjoner. I tillegg til autismesymptomer inkluderte variabiliteten i denne fenotypen en rekke kognitive funksjonsnedsettelser, angst, tantrums, hyperaktivitet, motorforsinkelser, anfall og dysmorfe ansiktsegenskaper, samt sosiale og språklige underskudd.
Grafodatskaya et al. (2010) definert den tredje gruppen som idiopatisk autisme knyttet til epigenetisk regulerte gener eller genomiske regioner eller gener som tjente epigenetisk regulering. Denne gruppen inkluderte folatmetabolismen gener, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT og RFC, og de epigenetisk regulerte genene RELN, BDNF og OXTR. Denne tredje gruppen inkluderte også ET trykt GEN DLX6.1 på den lange armen av kromosom 7 og en uniparental maternal disomi på kromosom 1. Uniparental disomy oppstår når begge kopier av et kromosomalt par er fra en forelder, og kan forårsake uordnet utvikling ved å forstyrre imprinting, eller ved å tillate recessive genmutasjoner å bli uttrykt.
to eksempler på denne tredje gruppen ER OXTR-og RELN-genene. Økt metylering av promotoren av oksytocinreseptorgenet var knyttet til autisme. RELN-genet har en tilknyttet region, og genet sammen med den tilknyttede regionen kalles den lange allelvarianten AV RELN-genet. Den lange allelen er i stand til epigenetisk å undertrykke genuttrykk og har blitt funnet i forbindelse med autisme. RELN-proteinet er kritisk for nevronmigrasjon og synapsdannelse i store deler av hjernen.
Den fjerde gruppen Grafodatskaya et al. (2010) definert som epigenetiske risikofaktorer for autisme omfattet behandlinger som endret epigenetiske merker. Disse inkluderte ova induksjonsprosessen involvert i assistert reproduksjon, og valproat, et legemiddel administrert for å behandle anfall, migrene hodepine og maniske eller blandede episoder forbundet med bipolar lidelse. Prosessen med å indusere eggløsning i assistert befruktning har vært knyttet til en økt risiko for to imprinting lidelser-Beckwith-Wiedemann syndrom og Angelman syndrom – samt en økning i risikoen for autisme symptomer. Valproat har vist seg å endre folatmetabolismen og forstyrre histonfunksjoner. Epigenetiske endringer forårsaket av valproat tatt av en mor under graviditet forårsaker uønskede utfall som spina bifida, hjertefeil, kraniofaciale abnormiteter, skjelett-og lemfeil, dysmorfe egenskaper, redusert intrauterin vekst, intellektuell funksjonshemning og autismesymptomer.
i tillegg til epigenetiske faktorer anmeldt Av Grafodatskaya et al. (2010), det er andre funn for og teorier om epigenetiske faktorer i autisme. Bevis for mulige epigenetiske faktorer ble rapportert Av Fradin et al. (2010). Forskerne gjennomførte en genom-bred koblingsskanning på jakt etter foreldreeffekter ved hjelp av 16.311 SNPs i to familieprøver: Autism Genetic Resource Exchange og National Institute Of Mental Health autism repository. Forskerne fant betydelig opphavsforbindelse for kromosomer 4, 15 og 20. Fradin et al. (2010) bemerket det sterkeste kandidatgenet på kromosom 4 VAR KLOKKE, et gen som koder for et protein som regulerer sirkadisk rytme. De sterkeste kandidatgenene for kromosom 15 var RASGRF1, et gen knyttet til minne, OG NRG4, neuregulin 4 og CHRNA3/B4, kolinerge reseptorer, SAMT MTHFS, et gen involvert i regulering AV DNA-metylering, og dermed viktig for epigenetiske mekanismer. Det sterkeste kandidatgenet for kromosom 20 var SNPH, syntaphiliyn-gen som produserer et protein som bidrar til utvikling av synaptisk behandling av nevrotransmittere. Fradin et al. (2010) fant også bevis som tyder på flere forelderspesifikke koblingsregioner på kromosomer 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, og 21. Fradin et al. (2010) konkluderte med at på grunn av «den potensielle rollen for imprinting og andre epigenetiske mekanismer i nevropsykiatriske lidelser som autisme, er de identifiserte regionene gode kandidater for vurdering av funksjonelle varianter og deres forhold til epigenetiske merker som metyleringsstatus på fars OG mors DNA» (s. 6).Ytterligere bevis for epigenetiske faktorer kom fra forskningen Til Nguyen et al. (2010), who foreslo at epigenetiske reguleringsmekanismer var viktige i patofysiologien til autisme. Nguyen et al. (2010) gjennomførte nevropatologiske analyser fra postmortem tissue arrays fra Autism Tissue Program I San Diego, California. Forskerne fant redusert uttrykk for to proteiner, RORA og BCL-2, i cerebellum og frontal cortex vev, og bemerket at uttrykket av begge proteiner kunne ha blitt nedregulert ved avvikende metylering. BCL-2 er viktig for celleoverlevelse, og tidligere studier hadde rapportert en 30% reduksjon AV BCL – 2-protein i parietallobene og overlegen frontal cortex hos menn med autisme. RORAPROTEINET har mange funksjoner, inkludert regulering av overlevelse og differensiering Av Purkinje-celler, og regulering av utviklingen av cerebellum.Flere teorier om en epigenetisk årsak til autisme har blitt foreslått. Nguyen et al. (2010) konkluderte med at epigenetiske mekanismer i autisme bør undersøkes fordi epigenetiske «modifikasjoner kan påvirkes av eksponering for biologiske modulatorer og miljøfaktorer … mellom genotype og indre eller ytre faktorer som bidrar til Asd» (s. 3049). Rogaev (2012) antydet at genetisk-epigenomiske interaksjoner (GEI) var sannsynlige årsaker til schizofreni og autisme. Rogaev (2012) hevdet at endringer i programmerte epigenomiske transformasjoner under utvikling, eller miljøinduserte endringer i epigenomiske prosesser, ville endre genomiske regioner som var målene for epigenomiske prosesser, noe som resulterte i endret genetisk transkripsjon. Kopsida et al. (2011) observert at «miljøinduserte endringer i epigenomiske prosesser» kan skyldes et maternelt kosthold som mangler folsyre, vitamin B12 og kolin. Mangelen på disse diettelementene kan forstyrre epigenetiske prosesser AV DNA-metylering og histonmodifisering, og dermed svekke genfunksjonen, noe som fører til endret føtal hjernevekst og utvikling. Som skissert ovenfor i diskusjonen av prenatal faktorer, Schmidt et al. (2011) rapporterte at mødre til barn med autisme var mindre sannsynlig å ha tatt prenatale vitaminer før og under graviditet enn mødre til typisk utviklende barn. Schmidt et al. (2011) fant signifikante interaksjoner for to genvarianter og autisme risiko i fravær av prenatale vitaminer.
Kopsida et al. (2011) foreslått en negativ kaskade av hendelser der en mors kosthold, infeksjoner, rusmisbruk, stress og traumer kan resultere i dysregulert placenta uttrykk for en rekke trykt gener. De dysregulerte imprinted gener av moderkaken ville i sin tur forstyrre den normale strømmen av oksygen, næringsstoffer og hormoner til fosteret, som da ville forårsake dysregulert fosteruttrykk av imprinted gener, og ville dermed forstyrre de insulinlignende vekstfaktorene. Forstyrrede vekstfaktorer vil resultere i føtal vekstbegrensning, noe som igjen vil resultere i autisme.I En annen teori om epigenetisk årsakssammenheng for autisme teoretiserte Ploeger, Raijmakers, van Der Maas og Galis (2010) at autisme var resultatet av en enkelt mutasjon eller miljøforstyrrelse «under tidlig organogenese, embryonale scenen Fra dag 20 Til dag 40 etter befruktning» (s. 605). De hevdet at i løpet av denne embryonale perioden gjør interaktiviteten mellom kroppsdeler embryoet svært sårbart for utviklingsforstyrrelser. Ploeger et al. (2011) hevdet at bevis som knytter autisme til varierte hjerneunderskudd, store strukturelle anomalier, mindre fysiske anomalier og mange medisinske forhold alle støttet plausibiliteten til det embryonale 20-dagers vinduet for en fornærmelse som ville resultere i autismesymptomer.
Ploeger et al. (2011) teoretisert at forstyrrelse av epigenetisk prosess med imprinting sannsynligvis var årsaken til fornærmelsen i løpet av 20-dagers sårbarhetsperiode. De begrunnet at imprinted gener er viktige i nevroutvikling, uttrykkes under tidlig embryogenese, er forbundet med autisme og schizofreni, er svært pleiotropiske, kan utgjøre kjønnsforhold i autisme, og kan dermed være kjernekilden til forstyrrelse i denne embryonale perioden.
Sammendrag: Flere Data Er Nødvendig for Å Forstå Epigenetiske Risikofaktorer
noen av genvarianter identifisert som å gi risiko for autisme symptomer har blitt identifisert som å ha epigenetiske funksjoner. Disse inkluderte PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7 og en rekke andre gener. I Kapittel 4, en rekke gener som ikke har blitt funnet å ha epigenetisk funksjon, men har blitt identifisert som årsaks for autisme symptomer ble skissert. Disse inkluderte CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, MET, AVPR1A og ITGB3. Den betydelige bevis for gener årsaks for autisme symptomer som ikke har noen epigenetisk funksjon tyder på at epigenetisk imprinting teorier om autisme foreslått Av Kopsida et al. (2011), Ploeger et al. (2011), og andre vil ikke kunne redegjøre for de fleste tilfeller av autisme.betydningen av epigenetiske risikofaktorer ved autisme kan være klarest for folatmetabolismen gener, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC og CBS. Folat, et b-vitamin, er avgjørende for fosterutvikling, og må gis av moren. Schmidt et al. (2011) rapportert en sammenheng mellom autisme risiko, mors unnlatelse av å ta vitaminer før og under svangerskapet, og tre varianter av folat metabolisme gener. Blant de mødrene som ikke hadde tatt vitaminer, var det en økt 4.5 risikorate for autisme hos barn av mødre med EN mthfr-variant, en økt 2.6 risikorate for autisme hos barn av mødre med EN CBS-variant, og en økt 7.2 risikorate for autisme hos barn med EN COMT-variant. Dette beviset viste signifikante årsakssammenheng mellom miljøet-tilstedeværelsen eller fraværet av folat—og varianter av gener MTHFR, COMT og CBS med epigenetiske funksjoner. Dette beviset foreslo også at det kan være andre slike epigenetiske risikogener – miljøinteraksjoner som kan være årsak til autismesymptomer.kompleksiteten i de epigenetiske funksjonene TIL mecp2-genproteinet avslører behovet for mer kunnskap om epigenetiske geneffekter i hjernen. Guy, Cheval, Selfridge, And Bird (2011) bemerket at effekten Av MeCP2-mangel på hjernen «er dårlig forstått på mange måter og er gjenstand for intens forskning» (s. 633). Guy et al. (2011) rapporterte at funn tyder på At MeCP2 har globale effekter på alle kromatin, og de identifiserte mange proteinpartnere For MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9 og MTase. Forskerne uttalte At MeCP2 engasjerer sine proteinpartnere i mange viktige epigenetiske handlinger, inkludert endring av histonfunksjon og silencing gener. De tilbød også bevis som tyder på at, til tross for fravær Av MeCP2-protein, utvikler hjernen normalt. Bivirkninger av fraværet Av MeCP2-protein forekommer senere, når fraværet forstyrrer synaptogenese og nevronfunksjoner (Guy et al., 2011).Gitt at kompleksiteten Til mecp2-forstyrrelsen bare begynner å bli forstått, er det klart at det ikke er tilstrekkelig bevis på effekten av forstyrrelsen av epigenetiske prosesser i fosterets hjerneutvikling for tiden for å utvikle en meningsfylt fortelling om epigenetisk årsakssammenheng for autisme.
