I 1838, Selv om Han ennå ikke var en erfaren marineoffiser, Var Wilkes erfaren i nautisk undersøkelsesarbeid, og jobbet med sivile forskere. På denne bakgrunn, han ble gitt kommandoen over regjeringen exploring expedition «… for å utforske Og kartlegge Sørishavet… samt å fastslå eksistensen av alle tvilsomme øyer og stimer, som å oppdage, og nøyaktig fikse, plasseringen av de som i eller nær sporet av våre fartøy i det kvartalet, og har rømt observasjon av vitenskapelige navigatører.»Us Exploring Squadron ble godkjent av kongressens lov 18. Mai 1836.Exploring Expedition, kjent som «Wilkes Expedition», inkluderte naturalister, botanikere, mineralogist, taxidermister, kunstnere og en filolog, og den ble båret AV USS Vincennes (780 tonn) OG USS Peacock (650 tonn), briggen USS Nise (230 tonn), butikkskipet USS Relief, og to skonnere, USS Sea Gull (110 tonn) OG USS Flying Fish (96 tonn).Med Avgang fra Hampton Roads den 18. August 1838 stoppet ekspedisjonen På Madeira-Øyene og Rio de Janeiro; besøkte Tierra del Fuego, Chile, Peru, Tuamotu-Skjærgården, Samoa og New South Wales; Fra Sydney seilte Inn I Antarktis I desember 1839 og rapporterte oppdagelsen «Av Et Antarktis-kontinent vest for Ballenyøyene» som det så kysten 25. januar 1840. Etter kartlegging 1500 miles Av Antarktis kystlinje, ekspedisjonen besøkte Fiji og Hawaii-Øyene. I Fiji, ekspedisjonen kidnappet sjefen Ro Veidovi, lading ham med drapet På et mannskap På Amerikanske hvalfangere. Og i juli 1840 ble to sjømenn, En Av Dem Var Wilkes’ nevø, Midshipman Wilkes Henry, drept mens han byttet mat på Fijis Malolo Island. Wilkes gjengjeldelse var rask og alvorlig. Ifølge En gammel Mann På Malolo Island ble nesten 80 Fijians drept i hendelsen.fra desember 1840 Til Mars 1841 ansatt han hundrevis av Innfødte Hawaiiske bærere og mange av hans menn til å hale en pendel til toppen Av Mauna Loa for å måle tyngdekraften. I stedet for å bruke den eksisterende stien, blazed han sin egen vei, og tok mye lengre tid enn han forventet. Forholdene på fjellet minnet ham Om Antarktis. Mange av hans mannskap led snøblindhet, høydesyke og fotskader fra å ha på seg skoene sine.

han utforsket vestkysten Av Nord-Amerika, inkludert Stredet Juan De Fuca, Puget Sound, Columbia River, San Francisco Bay Og Sacramento River, i 1841.han holdt Den Første Amerikanske Uavhengighetsdagen vest for Mississippi-Elven i Dupont, Washington den 5. juli 1841.Den Amerikanske Utforskningsekspedisjonen passerte Gjennom Ellice-Øyene og besøkte Funafuti, Nukufetau og Vaitupu i 1841. Ekspedisjonen returnerte via Filippinene, Sulu-Øygruppen, Borneo, Singapore, Polynesia og Kapp Det Gode Håp, og nådde New York 10. juni 1842.Etter å ha fullstendig omringet kloden (Hans var den siste all-sail marine oppdrag for å gjøre Det), Hadde Wilkes logget rundt 87.000 miles og mistet to skip og 28 menn. Wilkes ble stilt for krigsrett da han kom tilbake for tapet av et av sine skip På Columbia River bar, for regelmessig mishandling av sine underordnede offiserer, og for overdreven straff av sine sjømenn. Et viktig vitne mot ham var skipslegen Charles Guillou.Han ble frikjent på alle anklager unntatt ulovlig å straffe menn i sin skvadron. I en kort periode var Han tilknyttet Kystundersøkelsen, men fra 1844 til 1861 var han hovedsakelig engasjert i å forberede ekspedisjonsrapporten.Hans Narrative Of The United States Exploring Expedition (5 bind og et atlas) ble utgitt i 1844. Han redigerte ekspedisjonens vitenskapelige rapporter (19 bind og 11 atlas, 1844-1874) og var forfatter Av Vol. XI (Meteorologi) og Vol. XXIII (Hydrografi).Alfred Thomas Agate, gravør og illustratør, var den utpekte portrett og botanisk kunstner av ekspedisjonen. Hans arbeid ble brukt til å illustrere Fortellingen Om Usas Utforskende Ekspedisjon.

Fortellingen inneholder mye interessant materiale om oppførsel, skikker, politiske og økonomiske forhold på mange steder da lite kjent. Wilkes ‘ Kart fra 1841 over Oregon Territory var datert Til John Charles Fremonts Første Ekspedisjon Ledet Av Kit Carson i 1842.Andre verdifulle bidrag var De Tre rapportene Om James Dwight Dana Om Zoophytes (1846), Geologi (1849) og Crustacea (1852-1854). Dess, prøvene og gjenstander brakt tilbake av ekspedisjon forskere til slutt dannet grunnlaget For Smithsonian Institution collection. I tillegg til mange kortere artikler og rapporter, publiserte Wilkes de betydelige vitenskapelige verkene Western America, Inkludert California og Oregon i 1849 og Voyage round the world: embracing the principal events of the narrative of The United States Exploring Expedition in one bind: illustrert med ett hundre og syttiåtte graveringer på tre i 1849, Og Theory Of The Winds i 1856.