Del

Av Julia Bucklan, DO, OG Zubair Ahmed, MD

denne artikkelen er litt tilpasset Fra April 2020-utgaven Av Cleveland Clinic Journal Of Medicine (2020;87:211-218). For referanser, se den opprinnelige versjonen der.

hjørnesteinen i forebyggende migrenebehandling har lenge vært stoffer beregnet på andre sykdommer-epilepsi, depresjon og hypertensjon. MEN I 2018 godkjente FDA tre nye stoffer-erenumab, galcanezumab og fremanezumab — spesielt for å redusere hyppigheten av migreneangrep. En fjerde, eptinezumab, ble godkjent 22.februar 2020. Disse monoklonale antistoffene mot kalsitonin-genrelatert peptid (CGRP) eller dets reseptorer er de første forebyggende medisinene for å målrette patofysiologien til migrene.

de nye stoffene representerer en lang forsinket ny grense i hodepinemedisin. Selv om de ikke synes å være mer effektive enn dagens medisiner, har de lange halveringstider, tillater månedlig eller kvartalsvis dosering, og færre bivirkninger, noe som kan forbedre etterlevelse. I tillegg har de ingen kontraindikasjoner for pasienter med leversykdom, nyresykdom, hjerneslag eller kranspulsårene. De har heller ingen kjente signifikante legemiddelinteraksjoner. Deres primære ulempe er kostnad (ca $700 per måned), selv om forsikring kan betale for dem og produsentene tilbyr hjelpeprogrammer. For en oversikt over DE FIRE FDA-godkjente CGRP-antagonister, se Tabell 1 her.

Et behov for flere alternativer

Hodepineforstyrrelser, behandlet så tidlig som 1200 F. KR. av De gamle Egypterne, påvirker nesten halvparten av verdens voksne befolkning. I USA alene påvirker migrene nesten 40 millioner mennesker. Det er forbundet med nedsatt funksjon i en ellers sunn og produktiv demografisk gruppe og er den ledende årsaken til sunne leveår tapt som følge av uførhet fra alderen 15 til 49.

Legemidler som lenge har vært brukt i migreneprofylakse har mange bivirkninger og må tas daglig, noe som kan føre til nonadherence; mer enn 80% av pasientene slutter å ta dem innen ett år.

CGRP er et nøkkelmolekyl i migrene

Migrene Er en multifaktoriell lidelse med komplekse interaksjoner mellom flere predisponerende genetiske og modulerende ikke-genetiske faktorer.Nåværende forståelse av migrene er at en bølge av neuronal og glial depolarisering aktiverer meningeal nociceptorer innervert av trigeminovaskulær systemet. Når disse perivaskulære afferente fibrene aktiveres, beveger signalet seg gjennom trigeminal ganglion til nevroner i trigeminocervical-komplekset, ved HJELP AV CGRP som den fremtredende nevrotransmitteren. Dette fører til symptomer som kutan allodyni, nakkesmerter, fotofobi, fonofobi og osmofobi. Når dette signalet når den visuelle cortexen, endrer den visuell oppfatning, noe som resulterer i dobbeltsyn, endring i fargemetning og sløret syn.oppdagelsen av at bruk av en perifert aktiv biologisk, onabotulinumtoxinA, kunne være effektiv i migreneprofylakse førte til videre undersøkelse av virkningsmekanismen. Det er nå forstått at onabotulinumtoxinA hemmer cgrp-frigjøring fra perifere neuronale c-fibre og ikke krysser blod-hjernebarrieren.

CGRP, oppdaget i 1982, er et stort molekyl. Det binder to store reseptorer: kalsitonin-reseptorlignende reseptor-og reseptoraktivitetsmodifiserende protein 1. Dette fører til signalering som kan forårsake vasodilasjon eller frigjøring av nevrotransmittere eller cytokiner, som igjen forårsaker nevrogen betennelse og økt neuronal excitabilitet.

CGRP-reseptorer finnes på alle de kjente sentrale og perifere stedene som er involvert i migrenepatogenese, inkludert hypothalamus og parabrachial kjerne, OG CGRP-nivåene er forhøyede under migreneangrep og lavere mellom angrep. Studier på dyr viste først at stimulering av trigeminal ganglion var assosiert med økt blodgass og frigjøring AV CGRP, som kunne hemmes av sumatriptan eller dihydroergotamin. Studier hos mennesker viste at sumatriptan, i tillegg til å lindre migrene, senket cgrp-nivåer i den indre jugularvenen. CGRP har også vist seg å indusere migrenelignende symptomer etter intravenøs infusjon.disse observasjonene førte forskere til å utvikle stoffer som målretter og blokkerer ENTEN CGRP-liganden selv eller reseptorene som den virker på.

cgrp-antagonister: en ny klasse medikamenter

de første cgrp-antagonistene som ble studert var små molekyler, med navn som endte i suffikset-gepant. Disse såkalte gepantene blokkerer cgrp-reseptorer, og seks ble funnet å være effektive ved akutt behandling av episodisk migrene. Utviklingen ble imidlertid avbrutt på grunn av rapporter om hepatotoksisitet.

Neste å bli utviklet var monoklonale antistoffer rettet MOT CGRP. Disse midlene metaboliseres av retikuloendotelialsystemet og som et resultat bypass levermetabolisme; hittil er det ikke rapportert noen bivirkninger på leveren. Videre er de nåværende injiserbare antistoffene ikke antatt å være kontraindisert hos pasienter med koronar, cerebrovaskulær, perifer vaskulær eller nyresykdom.

Effekt av cgrp-antagonister

Kliniske studier av monoklonale antistoffer (oppsummert I Tabell 2 her) har funnet at de er bedre enn placebo og har tilsvarende effekt som nåværende profylaktiske behandlinger for episodisk og kronisk migrene. (Episodisk migrene er definert som å ha hodepine som oppfyller diagnostiske kriterier for migrene på færre enn 15 dager per måned. Kronisk migrene er definert som å ha hodepine på 15 eller flere dager per måned i minst tre måneder med en eksisterende diagnose av migrene; av de totale hodepine dager, bør minst 8 dager per måned oppfylle migrene kriterier). Omtrent halvparten av pasientene som fikk disse legemidlene oppnådde minst 50% reduksjon i antall hodepine dager per måned, sammenlignet med omtrent en fjerdedel av pasientene som fikk placebo. De nye stoffene har også vist seg å være tolerable og trygge, uten signifikante effekter på blodtrykk eller perifer vasokonstriksjon.

Erenumab. I motsetning til galcanezumab og fremanezumab, erenumab rettet mot den kanoniske cgrp-reseptoren i stedet FOR SELVE cgrp-liganden. DEN mottok FDA-godkjenning For forebygging av migrene I Mai 2018. Det er to tilgjengelige doser, 70 mg og 140 mg, hvilke pasienter gir seg en gang i måneden hjemme ved hjelp av en forhåndslastet subkutan autoinjektor.

• Episodisk migrene. Tre studier så på 50% responsrater og gjennomsnittlig reduksjon i månedlige migrenedager ved bruk av erenumab hos pasienter med episodisk migrene (Tabell 2). Resultatene var pålitelig bedre med erenumab enn med placebo, inkludert i grupper med såkalt refraktær migrene for hvem to til fire orale forebyggende terapier hadde mislyktes.
• Kronisk migrene. Resultatene var like hos pasienter med kronisk migrene. Bivirkninger inkluderte smerter på injeksjonsstedet (rapportert av 4% av pasientene som fikk aktiv behandling), forstoppelse (4% av de som fikk 140 mg) og muskelspasmer (4% av de som fikk 140 mg).

Fremanezumab retter SEG mot cgrp-liganden i stedet for reseptoren. DET fikk FDA-godkjenning FOR forebygging av migrene i September 2018. Det kan tas som en månedlig subkutan injeksjon på 225 mg eller som kvartalsvis injeksjon på 675 mg.

• Episodisk migrene. En fase 3-studie i episodisk migrene viste en reduksjon i gjennomsnittlige månedlige hodepine dager og økninger i 50% og 75% responderrater med hver dose sammenlignet med placebo (P < 0,0001) (Tabell 2).
• Kronisk migrene. Den samme studien sammenlignet også fremanezumab og placebo hos pasienter med kronisk migrene. Antall dager med hodepine av moderat til alvorlig intensitet ble redusert med 4.2 dager i placebogruppen og 6 dager i både en gruppe som fikk 225 mg månedlig og en gruppe som fikk 675 mg kvartalsvis. I en egen studie fant forskerne at pasienter merket en forbedring så tidlig som en uke fra behandlingsstart med begge doseregimer.Galcanezumab retter Seg også MOT CGRP ligand og mottok OGSÅ FDA-godkjenning for forebygging av migrene i September 2018. Det gis subkutant en gang i måneden med en autoinjektor eller ferdigfylt sprøyte i en anbefalt månedlig dose på 120 mg etter en startdose på 240 mg.
  • Episodisk migrene. To seks måneders studier sammenlignet månedlige injeksjoner med galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg og placebo (Tabell 2). Begge studiene viste en reduksjon av migrene dager og en økning i 50% responderrate bedre enn placebo. Interessant nok hadde ca 17% av pasientene en 100% reduksjon i gjennomsnittlige migrene dager. Dette ble sett vanligst i de siste tre månedene av studiene og representerte en statistisk signifikant forskjell fra placebo (P < 0,001).
  • Kronisk migrene. I en fase 3-studie (Tabell 2) viste galcanezumab en signifikant reduksjon i gjennomsnittlige månedlige migrenedager sammenlignet med placebo. Forskjellene i responsraten på 50% og 75% var også statistisk signifikante i hver behandlingsgruppe sammenlignet med placebo (P < 0,001). I likhet med den episodiske migrenestudien noterte 11,5% av galcanezumab-mottakerne i den kroniske migrenestudien 100% reduksjon i gjennomsnittlige migrenedager ,som igjen ble sett vanligst i de siste tre månedene av studien (P < 0,001).

  Eptinezumab, et monoklonalt antistoff mot cgrp-liganden, gis intravenøst, mens de andre cgrp-monoklonale antistoffene gis subkutant. DET ble godkjent AV FDA for migreneforebygging i februar 2020.

  • Episodisk migrene. I en tremåneders fase 3-studie (Tabell 2) reduserte kvartalsvise infusjoner av 300 mg eptinezumab gjennomsnittlig antall månedlige migrenedager. Sekundære endepunkter inkluderte 75% responsraten ved uke 12 (49,8% i 100 mg-armen, P = 0,0085; og 56,3% i 300 mg-armen, P < 0,0001). Studien viste også rask innsettende effekt, med en reduksjon i sannsynligheten for migrene innen 24 timer etter infusjon. Før behandling var 58% av deltakerne sannsynlig å ha migrene på en gitt dag. Dette gikk ned med 27% i placebogruppen, 51% hos de som fikk 100 mg og 53% hos de som fikk 300 mg (P < 0,0001 for begge doser). Ved en dose på 300 mg gitt kvartalsvis, ble responsraten på 75% opprettholdt i opptil ett år.
  • Kronisk migrene. En fase 3-studie viste en signifikant reduksjon i gjennomsnittlige månedlige migrenedager sammenlignet med placebo ved doser på 100 mg og 300 mg (Tabell 2).

  en pragmatisk tilnærming til ANTI-CGRP medisinering

  tilnærmingen til migrenebehandling må forbli en kombinasjon av kostnadseffektive første-og andrelinjebehandlinger, med cgrp monoklonale antistoffer generelt reservert for pasienter for hvem disse alternativene mislykkes. Alle farmakologiske behandlinger bør ledsages av utdanning og spesifikke livsstilsendringer for best mulig resultat.I 2012 gjennomgikk Quality Standards Subcommittee Av American Academy Of Neurology Og American Headache Society bevisene og rangerte migrene forebyggende terapier tilgjengelig i USA på den tiden i henhold til bevis på deres effekt. Rangeringer var som følger:

  Nivå a medisiner (dvs. å ha » etablert effekt):

  • antiepileptika divalproex natrium, natriumvalproat og topiramat
  • betablokkerne metoprolol, propranolol og timolol
  • tripan frovatriptan (for kortvarig profylakse)

  nivå b medisiner (dvs. «sannsynligvis effektive»):

  • antidepressiva amitriptylin og venlafaksin

  /li>

  • betablokkerne Atenolol og nadolol
  • triptanene naratriptan og zolmitriptan

  nivå c medisiner (dvs. «muligens effektive»):

  • den angiotensin-konverterende enzymhemmeren lisinopril
  • den angiotensin II reseptorblokkeren candesartan
  • alfa-agonistene klonidin og guanfacin
  • det antiepileptiske legemiddel karbamazepin
  • betablokkerne nebivolol og pindol
  • antihistamin cyproheptadin

  mens ingen formelle retningslinjer Er gitt.finnes for å avgjøre om anti-cgrp-legemidler Ville være passende for bestemte pasienter, har american headache society tilbudt generelle anbefalinger basert på Hyppigheten Av Migrene. DISSE sier AT CGRP-antagonister kan vurderes hos følgende pasienter:

  • De med 4 til 7 migrene dager per måned som ikke har vært i stand til å tolerere en seks ukers studie av minst to orale forebyggende medisiner Med Nivå a Eller B bevis (se ovenfor). I tillegg bør pasientene ha minst moderat funksjonshemming på Migrene Disability Assessment Scale eller Hodepine Impact Test 6, som begge brukes til å vurdere funksjonsnedsettelse sekundært til migrene.De med 8 til 14 hodepine per måned som ikke kan tolerere en seks ukers studie av minst to orale forebyggende legemidler med Nivå a Eller B bevis (ikke nødvendig å demonstrere funksjonsnedsettelse).De med 15 eller flere hodepine per måned (dvs. kronisk migrene) hvis minst to forebyggende medisiner Med Nivå a eller B bevis har mislyktes, eller hvis onabotulinumtoxinA har produsert en utilstrekkelig respons etter minst to administrasjoner eller har forårsaket bivirkninger som utelukker videre bruk.

  På dette tidspunktet finnes det ikke nok data om sikkerheten til denne klassen medisiner hos gravide pasienter eller barn.

  Funn fra kliniske studier tyder på at hvis en pasient skal respondere på cgrp monoklonalt antistoffbehandling, bør responsen skje i løpet av de første tre månedene, og ofte så tidlig som en måned etter oppstart. Hvis migrene fortsetter uforminsket i denne perioden, er det rimelig å avbryte medisinen.

  Gepants revisited

  Oralt administrerte gepant medisiner har blitt revidert i kliniske studier de siste fem årene for både abortiv og forebyggende behandling. Resultatene er recapped nedenfor.

  Ubrogepant for akutt migrenebehandling. En multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av ubrogepant for akutt behandling av migrene viste en statistisk signifikant forbedring i frekvensen av smertefrihet to timer etter dosering ved 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) og 100 mg (P = 0,003). Bivirkninger var lik de med placebo og inkluderte munntørrhet, kvalme, tretthet, svimmelhet og søvnighet. Det var ingen observerte økninger i leverfunksjonstester som sett i tidligere gepant-studier. Ubrogepant mottok FDA-godkjenning for akutt behandling av migrene med eller uten aura 23. desember 2019.Rimegepant har også blitt studert for akutt behandling av migrene i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. Pasientene ble randomisert til placebo, sumatriptan eller rimegepant. Det primære utfallet var prosentandel av pasienter som var smertefrie to timer etter dosering. Sumatriptan 100 mg og rimegepant 75 mg, 150 mg og 300 mg var alle signifikant mer effektive enn placebo (P < 0,007), og rimegepant var like effektivt som sumatriptan. Ingen ubehag i brystet eller parestesier ble rapportert med rimegepant som de var med sumatriptan. En multisenter langsiktig sikkerhetsstudie er i gang ved hjelp av en prospektiv åpen design. Rimegepant mottok FDA-godkjenning for akutt behandling av migrene 27. februar 2020.

  Atogepant har blitt evaluert for forebygging av episodisk migrene. I en fase 2b/3 studie ble gjennomsnittlige hodepinedager redusert med 4,23 dager per måned med atogepant 40 mg to ganger daglig, sammenlignet med 2,85 dager med placebo (P = 0,0034). Det var ingen tegn på hepatotoksisitet.

  CGRP-antagonister for andre typer hodepine

  Cluster hodepine. Episodisk klyngehodepine er definert som klyngehodeangrep som forekommer i perioder som varer fra syv dager til ett år, adskilt av smertefrie perioder som varer minst tre måneder. Kronisk cluster hodepine, derimot, er definert som cluster hodepine angrep som forekommer i ett år eller lenger uten remisjon, eller med remisjon perioder som varer mindre enn tre måneder. i juni 2019 mottok galcanezumab FDA-godkjenning for behandling av episodisk klyngehodepine. Til behandling administreres galcanezumab 300 mg som tre påfølgende injeksjoner på 100 mg ved starten av en klyngeperiode og deretter månedlig til slutten av klyngeperioden.

  i kliniske studier reduserte galcanezumab signifikant gjennomsnittlig frekvens av klyngeanfall sammenlignet med placebo, og mer enn 70% av pasientene opplevde minst 50% reduksjon i ukentlig frekvens av klyngehodepineanfall innen uke 3. Mens studier viste at galcanezumab var effektivt i episodisk klynge, var dette imidlertid ikke sant for kronisk klynge.Fremanezumab var heller ikke effektiv i forebygging av kronisk klyngehodepine sammenlignet med placebo.

  Vedvarende posttraumatisk hodepine. Data fra gnager modeller av hjernerystelse tyder på at cephalic taktil smerte overfølsomhet bedres med administrasjon av murine CGRP antagonister. Fremanezumab blir for tiden studert for forebygging av vedvarende posttraumatisk hodepine.

  Medisinering-overbruk hodepine. Pasienter med medisinering-overforbruk hodepine kan også ha nytte av anti – cgrp monoklonale antistoffer. Både erenumab og fremanezumab har vist effekt ved behandling av undergruppen av kroniske migrenepasienter med legemiddeloverbrukerhodepine. Erenumab 70 mg førte til en reduksjon på 5.2 migrene dager per måned, og 140 mg ga en reduksjon på 5,4 dager, sammenlignet med en reduksjon på 3,5 dager med placebo hos pasienter med overforbruk hodepine (P < 0,001).