Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Presbyterian College School Of Pharmacy, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD Candidate Presbyterian College School Of Pharmacy, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD Candidate Presbyterian College School Of Pharmacy, Clinton, South Carolina

Bestrebelser På Å Utvikle medisiner Som Øker High-Density Lipoprotein kolesterol (Hdl-C) Nivåer Er Forankret i hdl-C Hypotesen. Opprinnelse i 1951 fra Forskning Av Barr og kolleger og senere støttet av kliniske bevis, som Framingham-studien, antyder denne hypotesen AT NÅR HDL-C øker eller opprettholdes på eller over anbefalte nivåer, reduseres utviklingen av aterosklerose og påfølgende kardiovaskulær risiko reduseres. fordi lave NIVÅER AV HDL-C Og høye nivåer AV lipoproteinkolesterol med lav tetthet (LDL-C) har blitt korrelert med økt kardiovaskulær risiko, har ulike farmakologiske produkter blitt utviklet med håp om å redusere dødeligheten forbundet MED LDL-C og HDL-C nivåer som ikke er innenfor de normale grensene. FOR tiden BRUKES HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner), fibrater og tiazolidindioner hos pasienter med lave HDL-c-nivåer. Mens disse farmakologiske produktene gir moderate økninger I HDL-C-nivåer, er de ikke uten begrensninger; dermed farmasøytiske sysler for å utvikle produkter bedre enn disse tilnærmingene er pågående. I Løpet av de siste årene har en klasse medikamenter kjent som kolesterylesteroverføringsprotein (CETP)-hemmere blitt undersøkt for deres potensial for å øke HDL-C-nivåene og i virkeligheten redusere kardiovaskulær risiko.CETP ER et glykoprotein som hjelper til med overføring av kolesterylester og triglyserider FRA HDL-C TIL apolipoprotein b-inneholdende lipoprotein, lipoprotein med svært lav tetthet OG LDL-C. Ved hemming AV CETP vil HDL-c-nivåene sannsynligvis øke mens LDL-C-nivåene reduseres.

siden oppdagelsen AV cetp-hemmere har kliniske studier blitt utført for å evaluere deres sikkerhet og effekt. Evacetrapib, torcetrapib og dalcetrapib Er ALLE cetp-hemmere som en gang søkte godkjenning FRA US Food And Drug Administration (FDA) for pasienter med risiko for kardiovaskulære hendelser og lav HDL-C, men utviklingen ble stoppet etter at klinisk forskning viste økt dødelighetsrisiko, en kardiovaskulær hendelsesrisiko ekvivalens til placebo og/eller mangel på klinisk meningsfulle resultater. Til Tross for at TIDLIGERE cetp-hemmere ikke kom på markedet, var banen til anacetrapib, EN cetp-hemmer utviklet Av Merck, i utgangspunktet mer lovende. Tidlig forskning på anacetrapib viste signifikante økninger I HDL-C-nivåer på 95% til 118% og signifikante reduksjoner I LDL-C-nivåer på 29% til 37% sammenlignet med placebo. I tillegg ble anacetrapib godt tolerert generelt, uten signifikante forskjeller i bivirkninger sammenlignet med placebo. Disse innledende studiene var imidlertid ikke designet for å vurdere effekten av anacetrapib på pasientorienterte kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt (MI), slag eller død på grunn av kardiovaskulære årsaker. REVEAL-studien, som inkluderte over 30 000 pasienter med aterosklerotisk vaskulær sykdom, ble designet for å evaluere potensialet for anacetrapib for å forbedre kardiovaskulære utfall. Over en median oppfølgingstid på 4,1 år fant forskerne at i tillegg til signifikant økende HDL-C og redusert LDL-C, reduserte anacetrapib risikoen for en første større koronar hendelse med 9% og reduserte risikoen for koronar død eller MI med 11% sammenlignet med placebo. Til tross for positive resultater, Merck slutt stoppet sin streben etter godkjenning AV FDA for anacetrapib. Selv om det er statistisk signifikant, er den kardiovaskulære risikoreduksjonen rapportert i REVEAL-studien i beste fall beskjeden, og som foreslått av REVEAL-forsøksforskerne, sannsynligvis forklart av en reduksjon I LDL-C i stedet for en økning I HDL-C. mangel på klinisk signifikante forbedringer i sekundære utfall, potensielle sikkerhetsproblemer og kostnaden for å bringe stoffet til markedet, kan også ha bidratt Til Mercks beslutning om ikke å søke regulatorisk godkjenning.

Slutten av Veien?

betyr dette slutten AV CETP-hemmere som en klasse? Muligens.

for tiden forblir to CETP-hemmere under utredning. Dalcetrapid, som manglet positive resultater i tidligere studier, undersøkes nå for kardiovaskulær risikoreduksjon i en fase 3-studie av pasienter med AA-genotypen VED SNP rs1967309. Farmakogenom screening av pasienter i tidligere studier med denne cetp-hemmeren viste en positiv sammenheng mellom denne genotypen og reduserte kardiovaskulære hendelser. CKD-519, en ANNEN cetp-hemmer, er under tidlig utvikling av et koreansk farmasøytisk selskap. Selv om noe håp for CETP-hemmere forblir, er KANSKJE det større spørsmålet OM HDL – c-nivåer alene bør være et mål for medisinering.Mens CETP-hemmere har produsert ekstremt store økninger I HDL-C-nivåer, har dette ikke resultert i klinisk relevante resultater. I tillegg tyder noen undersøkelser på at ekstremt høye NIVÅER AV HDL-C er forbundet med økt risiko for dødelighet. Til slutt, mens forskning viser AT HDL-c nivåer av > 40 mg / dl hos menn og > 50 mg / dl hos kvinner er ønskelige, anbefaler de fleste kliniske retningslinjer mot spesifikt rettet mot lave HDL-C nivåer med farmakoterapi, spesielt hvis pasientene ikke har andre risikofaktorer. samlet sett tyder alt dette på at klinisk forskning på de resterende cetp-hemmere eller andre tiltak som tar sikte på å øke HDL-C, må klart etablere en klinisk signifikant reduksjon i kardiovaskulære hendelser og/eller dødelighet og en gunstig langsiktig sikkerhetsprofil før legemidler rettet MOT HDL-C anses som nyttige verktøy for behandling AV dyslipidemi og kardiovaskulær sykdom.

Følg Medscape Pharmacists på Twitter: @medscapepharm