KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Dyrestudier tyder på at effekten Av L1 Vlpvaksiner kan medieres ved utvikling Av IgG-nøytraliserende antistoff rettet mot HPV – l1 kapsidproteiner generert som følge av vaksinasjon.

Kliniske Studier

Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2 Og 3lesjoner eller cervikal adenokarsinom in situ (AIS) er de umiddelbare og nødvendige forløperne for plateepitelkarsinom og adenokarsinom i henholdsvis cervix. Deres deteksjon og fjerning har vist seg å forhindrekreft. DERFOR TJENER CIN2/3 og AIS (precancerous lesjoner) som surrogatmarkører for forebygging av livmorhalskreft. I kliniske studier for å evaluere EFFEKTEN AV CERVARIX var endepunktene TILFELLER AV CIN2 / 3 og AIS assosiert MED HPV-16, HPV-18 og andre onkogene HPV-TYPER. Vedvarende infeksjon med hpv-16 og HPV-18 som varer i 12 måneder var også et endepunkt.

EFFEKTEN AV CERVARIX for å forebyggehistopatologisk bekreftet CIN2/3 eller AIS ble vurdert i 2 dobbeltblinde, randomiserte, kontrollerte kliniske studier som inkluderte totalt 19 778 kvinner15 til og med 25 år.

Studie 1 (HPV 001) inkluderte kvinner som var negative foronkogene HPV DNA (HPV – typer 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, og 68) i cervikale prøver, seronegative for HPV-16 og HPV-18 antistoffer, og hadde normal cytologi. Dette representerer en populasjon antatt «naiv» uten aktuell HPV-infeksjon på vaksinasjonstidspunktet og uten tidligere eksponering for hpv-16 ELLER HPV-18. Forsøkspersonene ble inkludert i en utvidet oppfølgingsstudie (Studie1 Forlengelse) for å evaluere langtidseffekt, immunogenisitet og sikkerhet. Disse fagene har blitt fulgt i opptil 6,4 år.

i Studie 2 (HPV 008) ble kvinner vaksinert uavhengig av baseline HPV DNA-status, serostatus eller cytologi. Denne studien gjenspeiler en populasjon av kvinner naive (uten nåværende infeksjon og uten tidligere eksponering) ornon-naive (med nåværende infeksjon og/eller med tidligere eksponering) FOR HPV. Før vaksinasjon ble livmorhalsprøver vurdert for onkogent HPV DNA (HPV-TYPER16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, og 68) og serostatus ofHPV-16 og HPV-18 antistoffer.

i begge studiene ble testing for onkogene HPV-TYPER utført VED BRUK AV SPF10-LiPA25 PCR for å oppdage HPV DNA i arkiverte biopsiprøver.

Profylaktisk Effekt Mot HPV TYPE 16 og 18

Studie 2

i denne studien ble kvinner randomisert og vaksinert uavhengig av HPV DNA-status, SEROSTATUS eller cytologi ved baseline. Kvinner med hpv-16 ELLER HPV-18 DNA tilstede i baseline cervikale prøver (HPV DNA positiv) ved studieinngang ble vurdert for tiden infisert med DEN spesifikke HPV-TYPEN. Hvis hpv-DNA ikke ble påvist VED PCR, ble kvinner ansett SOM HPV-DNA-negative. I tillegg ble cervikale prøver vurdert for cytologiske abnormiteter, og serologitesting ble utført for anti-HPV-16 og anti-HPV-18 serumantistoffer atbaseline. Kvinner med anti-HPV serumantistoffer til stede ble vurdert å haprior eksponering FOR HPV og karakterisert som seropositive. Kvinner seropositivefor HPV-16 ELLER HPV-18, MEN DNA-negativ for den spesifikke serotypen ble ansett som å ha fjernet en tidligere naturlig infeksjon. Kvinner utenantistoffer MOT HPV-16 OG HPV-18 ble karakterisert som seronegative. Før vaksinasjon, 73.6% av pasientene var naive (uten nåværende infeksjon og utenprior eksponering ) FOR HPV-16 OG / ELLER HPV-18.

Effektendepunkter inkluderte histologisk evaluering av kreftfremkallende og dysplastiske lesjoner (CIN Grad 1, Grad 2 Eller grad 3), andAIS. Virologiske endepunkter (HPV DNA i cervikale prøver påvist VED PCR)inkluderte 12-måneders vedvarende infeksjon (definert som minst 2 positive prøver for SAMME HPV-TYPE over et minimumsintervall på 10 måneder).ATP-kohorten (according-to-protocol) for efficacyanalyser FOR HPV-16 og / ELLER HPV-18 inkluderte alle forsøkspersoner som fikk 3 doser med vaksin, hvor effektendepunktmålinger var tilgjengelige og SOM VAR HPV-16 OG / ELLER HPV-18 DNA-negative og seronegative ved baseline og HPV-16 OG/orHPV-18 DNA-negative Ved Måned 6 for HPV-typen som ble vurdert i analysen.Case telling for ATP-kohorten startet På dag 1 etter den tredje dosen avvaccin. Denne kohorten inkluderte kvinner som hadde normal eller lavgradig cytologi (cytologiske abnormiteter inkludert atypiske plateepitelceller med ubestemte signifikante eller lavgradige plateepitel intraepiteliale lesjoner ) atbaseline og ekskluderte kvinner med høy grad av cytologi.

DEN totale vaksinerte kohorten (TVC) for hver efficacyanalyse inkluderte alle forsøkspersoner som fikk minst en dose av vaksinen, hvor effektendepunktmål var tilgjengelige, uavhengig av HPVDNA-status, cytologi og serostatus ved baseline. Denne kohorten inkluderte kvinner med eller uten nåværende HPV-infeksjon og / eller tidligere eksponering. Case telling fortvc startet På dag 1 etter den første dosen.tvc-naive ER en undergruppe AV TVC som hadde normalsytologi og VAR HPV DNA-negativ for 14 onkogene HPV-TYPER og seronegativefor HPV-16 OG HPV-18 ved baseline.

den forhåndsdefinerte endelige analysen ble hendelsesutløst, dvs. utført når minst 36 CIN2 / 3-eller ais-tilfeller assosiert MED HPV-16 ELLER HPV-18 ble påløpt i ATP-kohorten. Gjennomsnittlig oppfølging etter den første dosen var ca. 39 måneder og inkluderte ca. 3300 kvinner som fullførte Besøket i Måned 48.

den forhåndsdefinerte studiesluttanalysen ble utført ved slutten av den 4-årige oppfølgingsperioden (dvs.etter at alle forsøkspersonene fullførte 48 måneder) og inkluderte alle forsøkspersonene FRA TVC. Gjennomsnittlig oppfølging etter den første dosen var ca. 44 måneder og inkluderte ca. 15 600 kvinner som fullførte besøket i Måned 48.

CERVARIX var effektiv i forebygging av kreftfremkallende lesjoner eller AIS assosiert MED HPV-16 ELLER HPV-18 (Tabell 5).

Tabell 5: EFFEKT AV CERVARIX mothistopatologiske Lesjoner Assosiert MED HPV – 16 ELLER HPV-18 Hos Kvinner i alderen 15 til og med 25 År (I Henhold Til Protokoll Cohorta) (Studie 2)

Forsøkspersoner som allerede var infisert med en vaksine HPVtype (16 eller 18) før vaksinasjon ble beskyttet mot forstadier til kreft eller AIS og infeksjon forårsaket av DEN ANDRE vaksinen HPV-typen.

Immunrespons etter naturlig infeksjon gir ikke pålidelig beskyttelse mot fremtidige infeksjoner. BLANT forsøkspersoner som fikk 3 DOSER CERVARIX og Som var seropositive ved baseline og DNAnegative FOR HPV-16 ELLER HPV-18 ved baseline Og måned 6, reduserte CERVARIX forekomsten av 12-måneders vedvarende infeksjon med 95,8% (96,1% KI: 72,4, 99,9) i den endelige analysen; disse resultatene ble bekreftet i slutten av studieanalysen (94,0%). Antall TILFELLER AV CIN2/3 eller AIS var imidlertid for lite i disse analysene for å bestemme effekt mot histopatologiske endepunkter i denne populasjonen.

Studie 1 og Studie 1 Forlengelse

i en annen dobbeltblind, randomisert, kontrollert studie (Studie 1) ble EFFEKTEN AV CERVARIX i forebygging AV HPV-16 ELLER HPV-18TILFELLE og vedvarende infeksjoner sammenlignet med aluminiumhydroksid controlin 1113 kvinner i alderen 15 til og med 25 år. Populasjonen var naiv mot onkogen HPV-infeksjon eller tidligere eksponering FOR HPV-16 og HPV-18 ved vaksinasjonstidspunktet (total kohort). Totalt 776 personer ble inkludert i den utvidede oppfølgingsstudien (Studie 1 Forlengelse) for å evaluere langtidseffektivitet, immunogenisitet og sikkerhet av CERVARIX. Disse fagene har værtetterfulgt i opptil 6,4 år.

I Studie 1 Og Studie 1-Forlengelse, med opptil 6,4 års oppfølging (gjennomsnittlig 5,9 år), hos naï kvinner i alderen 15 til og med 25 år,var effekt mot CIN2 / 3 eller AIS assosiert MED HPV-16 ELLER HPV-18 100%(98,67% KI: 28,4, 100). Effekt mot 12-måneders vedvarende infeksjon MED HPV-16ELLER HPV-18 var 100% (98,67% KI: 74,4, 100). Konfidensintervallet gjenspeiles i denne endelige analysen resultater fra statistisk justering for analyser tidligere utført.

Effekt Mot HPV-TYPE 16 Og 18, Uavhengig Av Nåværende Infeksjon Eller Tidligere Eksponering FOR HPV-16 eller HPV-18

Studie 2

studien inkluderte kvinner uavhengig AV HPV DNA-status(nåværende infeksjon) og serostatus (tidligere eksponering) for VAKSINETYPER HPV-16 orHPV-18 ved baseline. Effektanalyser inkluderte lesjoner som oppsto blant kvinner uavhengig av baseline DNA-status og serostatus, inkludert HPV-infeksjonerpresent ved første vaksinasjon og de fra infeksjoner ervervet etter Dose 1.In DENNE populasjonen, som inkluderer naive (uten nåværende infeksjon og tidligere eksponering) og ikke-naukasve kvinner, VAR CERVARIX effektiv i forebygging av forstadier til kreft eller AIS assosiert MED HPV-16 ELLER HPV-18 (Tabell 6).

hos kvinner VAR DET IMIDLERTID ingen klare holdepunkter for effekt mot forstadier til kreft eller AIS assosiert MED HPV-16 ELLER HPV-18 (Tabell 6), UAVHENGIG av serostatusat baseline.

Tabell 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. Tabellen inkluderer ikke sykdom på GRUNN av ikke-vaksine HPV-typer. En Hepatitt A Vaksine kontrollgruppe . b 96,1% konfidensintervall reflektert i den endelige analyseresultatene fra statistisk justering for den tidligere utførte interimanalysen.C TVC naive: Inkluderer alle vaksinerte forsøkspersoner (som fikk minst en dose vaksine) som hadde normal cytologi, VAR HPV DNA-negative for 14onkogene HPV-TYPER og seronegative FOR HPV-16 OG HPV-18 ved baseline (N).Case telling startet På dag 1 etter den første dosen. dtvc undergruppe: Inkluderer alle vaksinerte forsøkspersoner (som fikk minst en dose vaksine) som VAR HPV DNA-positive FOR HPV-16 ELLER HPV-18IRRESPEKTIV serostatus ved baseline (N). Case telling startet På Dag 1etter første dose. e TVC: Inkluderer alle vaksinerte forsøkspersoner (som fikk minst en dose vaksine) uavhengig AV HPV DNA-status og serostatus ved baseline (N).Case telling startet På dag 1 etter den første dosen. fobservert vaksineeffekt inkluderer profylaktisk effekt av cervarix og VIRKNINGEN AV CERVARIX på infeksjonsforløpet som er tilstede ved første vaksinasjon.

Effekt Mot Cervikal Sykdom Uavhengig AV HPV-TYPE, Uavhengig Av Nåværende Eller Tidligere Infeksjon med Vaksine-ELLER IKKE-vaksinerte HPV – TYPER

Studie 2

EFFEKTEN AV CERVARIX mot DEN samlede byrden AV HPV-relatertlivmorhalssykdom resultater fra en kombinasjon av profylaktisk effekt mot og sykdomsbidrag av hpv-16,hpv-18 og ikke-vaksine hpv-typer.

I populasjonen som var naive overfor onkogene HPV (TVC-naive),reduserte CERVARIX den totale insidensen AV CIN1/2/3 eller AIS, CIN2 / 3 eller AIS, andCIN3 eller AIS uavhengig AV HPV DNA-typen i lesjonen (Tabell 7). I populasjonen av kvinner naive og ikke-naive (TVC) ble vaksineeffekt motcin1/2/3 eller AIS, CIN2/3 eller AIS, OG CIN3 eller AIS vist hos alle kvinner uavhengig AV HPV DNA-type i lesjonen (Tabell 7).

Tabell 7: EFFEKT Av CERVARIX I Forebygging Av CIN orAIS Uavhengig AV HPV-TYPE Hos Kvinner i alderen 15 til og med 25 År,Uavhengig Av Nåværende Eller Tidligere Infeksjon Med Vaksine-Eller ikke-vaksinetyper(Studie 2)

End-of-study analyser ble utført for å vurdere EFFEKTEN AV CERVARIX PÅ CIN2/3 eller AIS på grunn av spesifikke IKKE-vaksinerte HPV-TYPER. ATPcohort for disse analysene inkluderte alle forsøkspersoner uavhengig av serostatus som fikk 3 DOSER CERVARIX og VAR DNA-negative for den spesifikke HPV-TYPEN atbaseline Og måned 6. Disse analysene ble også utført I TVC-naive befolkningen.

Immunogenisitet

den minste anti-HPV-titer som gir beskyttende effekt er ikke fastslått.antistoffresponsen mot HPV-16 OG HPV-18 ble målt ved hjelp av en typespesifikk binding ELISA (utviklet Av GlaxoSmithKline) og apseudovirionbasert nøytraliseringsanalyse (PBNA). I en undergruppe av forsøkspersoner testet FOR HPV-16 OG HPV-18, HAR ELISA vist seg å korrelere med PBNA. Skalaene for disse analysene er unike for HVER HPV-TYPE, og hver analyse er derfor ikke egnet for SAMMENLIGNING MELLOM HPV-TYPER eller analyser.

Varighet Av Immunrespons

immunitetens varighet etter en fullstendig tidsplan for immunisering med CERVARIX er ikke fastslått. I Studie 1 og Studie 1 forlengelse ble immunresponsen mot HPV-16 og HPV-18 evaluert i opptil 76 måneder etter Dose 1, hos kvinner i alderen 15 til og med 25 år.Vaksineinduserte geometriske gjennomsnittstitere (Gmt) for BÅDE HPV-16 OG HPV-18 toppet seg i Måned 7 og nådde deretter et platå som ble opprettholdt Fra Måned 18 til måned 76. På alle tidspunkter var>98% av forsøkspersonene seropositive for bothpv-16 (≥8 EL.U./ mL, deteksjonsgrensen) OG HPV-18 (≥7EL.U. / mL, grensen for deteksjon) AV ELISA.

i Studie 2 ble immunogenisitet målt ved seropositivityrater og Gmt for ELISA og PBNA (Tabell 8). ATP-kohorten for immunogenitet inkluderte alle evaluerbare forsøkspersoner hvor data vedrørende immunogenitetendpoint-tiltak var tilgjengelig. Disse inkluderte forsøkspersoner hvor det var tilgjengelige analyseresultater for antistoffer mot minst en vaksinetype.Emner som kjøpte ENTEN HPV-16 eller HPV-18 infeksjon under forsøket varutelukket.

Tabell 8: Varighet Av Anti-Hpv Geometriske Gjennomsnittstitere(Gmt) og Seropositivitetsrate FOR HPV-16 og HPV-18 For Initialtseronegative Kvinner i alderen 15 til 25 år (I Henhold Til Protokoll Kohort forImmunogenicitya) (Studie 2)

Brolegging Av Effekt fra Kvinner til Tenåringsjenter

IMMUNOGENISITETEN TIL CERVARIX ble evaluert i 3kliniske studier med 1275 jenter i alderen 9 til 14 år som mottattminst En Dose Cervarix.

Studie 3 (HPV 013) var en dobbeltblind, randomisert,kontrollert studie hvor 1035 pasienter fikk CERVARIX og 1032 pasienter fikk Hepatitt A-Vaksine 360 EL.U. som kontrollvaksine med en undergruppe av forsøkspersoner evaluert for immunogenisitet. Alle initialt seronegative forsøkspersoner i gruppen som fikk CERVARIX var seropositive etter vaksinasjon, dvs. hadde nivåer av antistoff høyere enn deteksjonsgrensen for analysen til bothpv-16 (≥8 EL.E. / mL) OG HPV-18 (≥7 EL.U. / mL) antigener. GMTsfor anti-HPV-16 og ANTI-HPV-18 antistoffene i initialt seronegative forsøkspersoner er presentert i Tabell 9.

Tabell 9: Geometriske Gjennomsnittstitere (Gmt) Ved Måneder 7 Og 18 For Innledningsvis Seronegative Kvinner i alderen 10 til Og med 14 År(I Henhold Til Protokoll-Kohort For Immunogenicitya) (Studie 3)

I Studie 4 (HPV 012) ble Immunogenisiteten Av Cervarix Administrert til jenter i alderen 10 til og med 14 år sammenlignet med infemales i alderen 15 til og med 25 år. Immunresponsen hos jenter i alderen 10 til og med 14 år målt en måned etter Dose 3 var non-inferior i forhold til den sett infemales 15 til og med 25 år for BÅDE HPV-16 og HPV-18 antigener (Tabell10).

Tabell 10: Geometriske Gjennomsnittstitere (Gmt) ogseropositivitetsrater Ved Måned 7 For Innledningsvis Seronegative Kvinner i alderen 10 til 14 År Sammenlignet Med Kvinner i alderen 15 til 25 År (I Henhold Til Protokollkohort For Immunogenicitya) (Studie 4)

I Studie 5 sammenlignet en post-hoc-analyse IMMUNOGENISITETEN AV CERVARIX administrert til jenter i alderen 9 til og med 14 år (n =68) med den hos kvinner i alderen 15 til og med 25 år (n = 114). I disse første seronegative forsøkspersonene var immunresponsen hos jenter i alderen 9 til og med 14 år målt en måned etter Dose 3 ikke dårligere enn den som ble observert hos kvinner i alderen 15 til og med 25 år for BÅDE hpv-16-og HPV-18-antigener. Gmt for anti-HPV-16 oganti-HPV-18 antistoffer ved Måned 7 var 22 261,3 EL.U. / mL og 7,398. 8 EL.U. / mL,henholdsvis hos jenter 9 til 14 år og 10.322, 0 EL.U. / mL og 4,261. 5 EL.U. / mL, henholdsvis hos kvinner i alderen 15 til 25 år.

basert på disse immunogenisitetsdataene, utledes effekten av cervarix hos jenter i alderen 9 til og med 14 år.