PCA FOR NAPLS-2 data
alle fag i NAPLS-2 prøven (302 totalt, inkludert 19 omformere, 163 ikke-omformere, 120 kontroller) fullførte et batteri på fem fmri paradigmer på rekrutteringspunktet: en øyne-åpen hvile-state paradigme, en verbal arbeidsminne oppgave, en episodisk minne koding oppgave, en episodisk minne henting oppgave, og en følelsesmessig ansikt matchende oppgave. Vi brukte den utvidede Power brain atlas med 270 regioner23, 24, 25 for å konstruere funksjonelle hjernenettverk for hvert individ under hvert paradigme, og genererte dermed totalt 302 × 5 hele hjernekoblingsmatriser, som hver representerer parvis tilkobling mellom 270 noder for et gitt emne og paradigme. For å fastslå eksistensen av en felles hjernefunksjonell arkitektur uavhengig av paradigm16, 17, utførte vi først EN pca-analyse på de konstruerte tilkoblingsmatrisene, med sikte på å trekke ut de delte tilkoblingsmønstrene som kan forklare flertallet av variansen på tvers av alle paradigmer for hver enkelt person (Fig. 1). Vi fant at for alle tre studerte gruppene forklarte DE FØRSTE hovedkomponentene (PC) ~70% av den totale variansen i tilkoblingsmatriser over alle fem paradigmer (Supplerende Fig 1a). Det var ingen signifikante forskjeller i prosent av variansen forklart mellom grupper (P = 0,16, enveis ANOVA). I tillegg, når vi undersøkte hvert paradigme separat, fant vi ut at hvilestatus, arbeidsminne, episodisk minnekoding og følelsesmessige ansiktsmatchingsparadigmer viste lignende faktorbelastninger på de første Pcene, mens episodisk minne gjenfinningsparadigme hadde en litt lavere belastning, noe som tyder på et relativt mindre bidrag av minnehentingsparadigmet til de første Pcene sammenlignet med andre paradigmer. Imidlertid ble det ikke funnet signifikante gruppeforskjeller i faktorbelastninger for hvert av paradigmene (P > 0,44, enveis ANOVA, Supplerende Fig 1b), noe som tyder på at alle tre gruppene hadde paradigmevis lignende bidrag til den første PC.
Flytskjema av prosessorledningen som brukes i denne studien
NBS for de første Pcene I NAPLS-2-dataene
etter å ha bekreftet at de første pc-matrisene kan forklare flertallet av variansen på tvers av paradigmer og dermed kan tjene som en «statlig uavhengig» egenskapsmatrise for hver enkelt person, vurderte vi neste om det var noen tilkoblingsendringer innenfor disse pc-Matrisene mellom grupper. Det er viktig at selv om det ikke er et direkte mål på «funksjonell tilkobling» som definert tradisjonelt ved hjelp av korrelasjonsbaserte metoder, reflekterer verdiene i EN PC-matrise styrken av funksjonell tilkobling delt på tvers av alle paradigmer for et gitt individ. Her betegnes disse verdiene som tiltak Av «Cross-paradigme tilkobling», for å skille dem fra «funksjonell tilkobling» i en mer typisk sammenheng. HER ble NBS ansatt for å undersøke dette spørsmålet etter etablerte prosedyrer brukt i tidligere studier11, 24, 26. Spesielt, i tillegg til varians fra nevrale signaler, kan DE første PC-matrisene avledet FRA pca-analysen også fange signaler knyttet til fagets demografiske egenskaper, hodebevegelse og/eller medisineringsstatus, siden variasjonene knyttet til disse variablene også er konsekvent tilstede på tvers av paradigmer. For å redusere disse forstyrrende påvirkningene inkluderte vi alder, kjønn, IQ, nettsted, gjennomsnittlig rammevis forskyvning (FD) på tvers av alle paradigmer, og antipsykotisk dosering som gener regressorer i nbs-analysen. Etter å ha kontrollert for disse variablene, observerte vi en svært signifikant gruppeeffekt på et tilkoblet nettverk, inkludert totalt 84 kanter som forbinder par med 62 noder som dekker flere hjernegrupper i cerebellum, thalamus og cerebral cortex (PFWE = 0,005 fra 10,000 permutasjoner, Fig. 2a). Spesielt tilhørte regionene i det identifiserte nettverket syv funksjonelle systemer som tidligere definert 23: subkortisk-cerebellar( f. eks. thalamus, putamen, cerebellum), sensorimotorisk (f. eks. pre – og postcentral gyri, supplerende motorområde), visuell (f. eks. mediale prefrontale gyrus, vinkel gyrus, precuneous, middle temporal gyrus), frontoparietal (for eksempel superior og middle frontal gyri), og attentional (for eksempel superior og middle temporal gyri). PC-skårene som representerer kryssparadigmeforbindelsen mellom disse regionene var signifikant høyere hos personer ved CHR sammenlignet med kontroller, en effekt som var signifikant mer uttalt hos de som senere konverterte til psykose enn ikke-omformere (Fig. 2b), noe som tyder på en paradigmeuavhengig tilkoblingsendring som går foran begynnelsen av psykose.
Nettverksendring observert i NAPLS-2-dataene. a det identifiserte nettverket med høyere tilkobling i omformere og ikke-omformere sammenlignet med kontroller fra nbs-analysen. Nodene i nettverket kartlagt til syv funksjonelle systemer(sm sensorimotor, VIS visuell, AUD auditiv, DMN standard-modus, FPN frontoparietal, att attentional, SC-CRB subcortical-cerebellar). B Signifikant lineært forhold ble vist for gjennomsnittlig kryssparadigmetilkobling av det identifiserte nettverket mellom tre grupper, med omformergruppen som har den høyeste verdien og kontrollgruppen som har den laveste. Merk at kryssparadigmekoblingsverdiene ble definert ved PCA-rommet, som ble rescaled for å være gjennomsnittlig sentrert ved null. CHR-c omformere, CHR-NC ikke-omformere, HC sunne kontroller. c den funksjonelle tilkoblingsstyrken til det identifiserte nettverket i de opprinnelige tilkoblingsmatrisene for tre grupper. Signifikante effekter ble vist for alle fem paradigmer (RS hvilestatus, wm arbeidsminne, EMenc episodisk minnekoding, EMret episodisk minnehenting, FM emosjonell ansiktsmatching). d gjennomsnittlig kryss-paradigme tilkobling av nettverket var signifikant korrelert MED SOP disorganization score i fag på klinisk høy risiko, men ikke i friske kontroller. e gjennomsnittlig kryss-paradigme tilkobling av nettverket betydelig spådd tid til konvertering til psykose blant omformere. Feilfelt angir standardfeil
for å bedre tolke nbs-funnene, undersøkte vi videre to spørsmål. For det første, siden tegn på verdier i PC-matrisene har blitt rescaled og kanskje ikke er det samme som i de opprinnelige korrelasjonsmatrisene, var det uklart om den høyere kryssparadigmetilkoblingen observert i omformere faktisk reflekterte hyperkobling. For det andre var det ukjent om den oppdagede effekten ble drevet av noen spesielle paradigmer. For å svare på disse spørsmålene ble hele det identifiserte nettverket hentet fra de opprinnelige tilkoblingsmatrisene for hvert paradigme og i gjennomsnitt over alle kanter i dette nettverket. VI fant en signifikant gruppeeffekt for alle fem paradigmer på den gjennomsnittlige funksjonelle tilkoblingen til dette nettverket (PFWE < 0,04, enveis ANCOVA, Fig. 2c). På samme måte viste omformerne den høyeste tilkoblingen, etterfulgt av ikke-omformerne, mens kontrollpersonene hadde den laveste tilkoblingen. I tillegg var de funksjonelle tilkoblingstiltakene i alle tre gruppene positive. Disse funnene tyder på en cerebello-thalamo-kortikal hyperkobling i omformere som ikke er drevet av bestemte paradigmer, men heller tilstede i alle paradigmer som brukes i studien.
Assosiasjon med alvorlighetsgrad av psykose
For å undersøke potensielle assosiasjoner mellom den identifiserte nettverksendringen og alvorlighetsgraden av psykosesymptomer, utførte Vi Spearman rank-order korrelasjoner mellom gjennomsnittlig nettverkskryss-paradigmetilkobling og de positive og uorganiserte skårene som ble oppnådd fra Skalaen Av Prodromale Symptomer (SOPR27). Spesielt er positive og uorganiserte symptomer diagnostisk mer spesifikke for psykose enn negative og generelle symptomer. Vi observerte en signifikant sammenheng mellom nettverksmålingen og disorganiseringssymptomene hos personer VED CHR (R = 0,17, P = 0,02, Fig. 2d), men ikke hos friske kontrollpersoner (P = 0,41). Korrelasjonen mellom nettverksmål og positive symptomer nådde ikke betydning i noen av gruppene (P > 0,12). Disse funnene tyder på at den observerte hyperkoblingen kan være relatert til bisarre tanker og atferd hos personer med prodromale symptomer.
Assosiasjon med psykosekonverteringshastighet
vi undersøkte deretter om den observerte nettverksendringen som gikk forut for begynnelsen av psykose, ville forutsi tiden til konvertering i CHR-omformere. For dette formål, Spearman rang-orden korrelasjon ble utført mellom gjennomsnittlig nettverk cross-paradigm tilkobling og antall måneder til konvertering etter baseline scan. Vi observerte en signifikant korrelasjon mellom disse to variablene (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), noe som tyder på at høyere connenctivity i cerebello-thalamo-kortikale nettverk spår kortere konverteringstid.
Tilknytning til strukturelle tiltak
Siden de observerte tilkoblingsendringene i cerebello-thalamo-kortikale kretsen er robuste på tvers av forskjellige paradigmer, oppstår et spørsmål naturlig som om disse endringene relaterer seg til strukturelle forskjeller i identifiserte noder i denne kretsen, i så fall kan tilkoblingsmålingene være overflødige med anatomiske tiltak for indeksering av risiko for psykose. For å løse dette spørsmålet, hentet vi ut gråstoffvolumer av alle identifiserte kortikale, subkortiske og cerebellære regioner fra fagets behandlede T1-vektede bildedata og korrelerte disse tiltakene med de gjennomsnittlige PC-poengene til det identifiserte nettverket ved Hjelp Av Pearson-Korrelasjon. Vår analyse viste ingen signifikante sammenhenger mellom funksjonelle tilkoblingstiltak og strukturelle gråstoffvolumer etter flere korreksjoner (PFWE > 1). De eneste effektene på trendnivå ble vist i bilateral thalamus (R = -0,12, Punkorrigert = 0.04), noe som tyder på at den observerte cerebello-thalamo-kortikale hyperkoblingen formidler unik informasjon om risiko for psykose som ikke fullt ut forklares av anatomiske endringer forbundet med psykose, og/eller kan forekomme på tidspunktet før de mest uttalt strukturelle endringene vises.
Verifisering av resultater i en samsvarende underprøve
for å bekrefte at den oppdagede nettverksendringen ikke ble forklart av demografiske og/eller kliniske variabler der det også var signifikante gruppeforskjeller (Supplementstabell 1), utførte vi en supplerende analyse ved hjelp av en liten underprøve av forsøkspersoner i NAPLS-2-kohorten som ikke var medisinert og godt tilpasset med hensyn til demografi på tvers av utfallsgrupper (se Supplementstabell 2). Underprøven inkluderte totalt 11 omformere, 40 ikke-omformere og 40 sunne kontroller hentet fra den større prøven rapportert ovenfor. Her, samme som i den større prøven, observerte vi signifikante gruppeforskjeller i kryssparadigmetilkoblingen til det identifiserte nettverket (P < 0,001, enveis ANCOVA, Supplerende Fig 3a). Igjen ble de høyeste verdiene vist i omformere, etterfulgt av ikke-omformere og kontroller. Disse dataene bekrefter videre at det oppdagede hyperkoblingsmønsteret i omformere ikke er drevet av gruppeforskjeller i demografi og medisinering.
Sammenligning mellom individer med 24-måneders klinisk oppfølging
siden klinisk oppfølgingstid i NAPLS-2-prøven varierte mellom individer, og de med relativt kort oppfølgingstid var mer sannsynlig å inkludere personer som faktisk endte med å konvertere, sammenlignet vi gjennomsnittlig kryssparadigmetilkobling av det identifiserte nettverket mellom CHR-omformere og CHR-ikke-omformere som hadde blitt fulgt opp i minst 24 måneder i en supplerende analyse (19 omformere og 103 ikke-omformere). I likhet med resultatet i hele prøven viste denne tilleggsanalysen en signifikant gruppeforskjell mellom omformere og ikke-omformere (P = 0,004, enveis ANCOVA). Videre ble større effektstørrelse (Cohens d = 0,76) observert i denne underprøven sammenlignet med den i hele prøven (Cohens d = 0,68), noe som tyder på at den observerte hyperkoblingen i NAPLS-2-prøven faktisk kan undervurderes.
Spesifisitet av det observerte nettverket
Siden det identifiserte nettverket inkluderte totalt 84 kanter, reiser den relativt store størrelsen på dette nettverket spørsmålet om en slik endring var kantspesifikk eller ganske generisk over hele hjernen. Her utførte vi en ekstra permutasjonstest for å undersøke spesifisiteten til det identifiserte nettverket. Spesielt under hver permutasjon valgte vi tilfeldig 84 kanter fra PC-matrisene og sammenlignet gruppeforskjellene på middelene til disse valgte kantene. Hele prosedyren ble iterert 10.000 ganger. Vi fant at ingen av p-verdiene avledet fra de 10.000 permutasjonene nådde statistisk signifikans etter Bonferroni-korreksjon(Supplerende Fig. 4). I sterk kontrast var det observerte nettverket svært signifikant selv Etter Bonferroni-korreksjon for de 10.000 permutasjonene. Denne supplerende analysen støtter spesifisiteten til det identifiserte nettverket i psykoseforutsigelse, og viser at den ikke er drevet av effekter på globalt nivå.
NBS-analyse på hvilestatusdataene
For å vurdere om den observerte nettverkets hyperkobling bare var en refleksjon av hvilestatusabnormalitet (i så fall VILLE PCA-analysen være overflødig), utførte vi en ekstra nbs-analyse utelukkende på hvilestatusdataene. Denne analysen viste ingen signifikante forskjeller mellom utfallsgruppene, noe som tyder på at den observerte nettverksendringen bare kan påvises når den kollapser over flere paradigmer i stedet for under hvile .
Tilknytning til hodebevegelsesparametere
For å sikre at den oppdagede nettverksabnormaliteten ikke ble drevet av forskjeller i hodebevegelser mellom grupper, utførte vi en ytterligere analyse for å teste den potensielle sammenhengen mellom de observerte nettverksmetrikkene og rammevis forskyvningsverdier på tvers av alle individer i NAPLS – 2-prøven ved hjelp Av Spearman rank-order korrelasjon. Denne analysen viste ingen signifikant korrelasjon mellom de to variablene (R = 0,08, P = 0.17), som støtter argumentet om at den oppdagede nettverksavviket er usannsynlig å bli drevet av forskjeller i hodebevegelser mellom grupper.
tilstedeværelse av nettverkshyperkonnektivitet i cnp-dataene
For å bekrefte at den oppdagede nettverkshyperkonnektiviteten er en «egenskap» abnormitet for psykose, undersøkte vi videre tilstedeværelsen av en slik endring i en uavhengig prøve med multi-paradigm fMRI-data oppnådd fra tre kliniske populasjoner (SZ, BD og ADHD) og sunne kontroller (Supplerende Tabell 3). Fagene i cnp-prøven fullførte noen eller alle de syv paradigmene som ble brukt av kohorten: et øyneåpent hvilestatsparadigme, en «ballong-analog» risikotakingsoppgave, en romlig arbeidsminneoppgave, en episodisk minnekodingsoppgave, en episodisk minneopphentingsoppgave, En «Go-No Go» stoppsignaloppgave og en «fargeform» oppgaveskiftende oppgave. Etter de samme prosedyrene beskrevet ovenfor, beregnet VI DE første PC-poengene for korrelasjonsmatriser på tvers av alle paradigmer og hentet verdiene fra det samme nettverket for hver enkelt person (Supplerende Figur 2). Som forventet observerte vi en signifikant gruppeeffekt på nettverkets kryssparadigmetilkobling etter å ha kontrollert for alder, kjønn, IQ, gjennomsnittlig FD og antipsykotisk dosering (P = 0,025, enveis ANCOVA, Fig. 3a). Spesielt ble denne effekten drevet av forskjellene MELLOM SZ-gruppen og HC-gruppen (PBonferroni = 0.024, post-hoc t-test), men ikke mellom de andre gruppene (PBonferroni > 0.26, post-hoc t-test). Videre hadde det en tendens til å være en gradient forhøyelse av graden av hyperkobling i det identifiserte nettverket med økningen av forekomst av psykotiske symptomer i populasjonene (slik AT SZ > BD > ADHD > HC). Disse funnene tyder på en psykosespesifikk funksjonell nevral signatur hos pasienter, spesielt de med SZ.
tilstedeværelsen av den observerte nettverksendringen i CNP-dataene. En Signifikant gruppeforskjell ble vist for gjennomsnittlig kryssparadigmetilkobling av det identifiserte nettverket, som ble drevet av forskjellene mellom schizofreni og kontroller. SZ schizofreni, bd bipolar lidelse, ADHD attention deficit hyperactivity disorder, hc sunn kontroll. b nettverksendringen var signifikant korrelert med scores OF saps thought disorder subscale hos pasienter med schizofreni. c-Mottaker opererer karakteristisk kurve for å skille pasienter med schizofreni fra friske kontroller. Arealet under kurven var betydelig høyere enn det som kan oppnås ved en tilfeldighet, per permutasjon testing. Feilfelt angir standardfeil
for ytterligere å verifisere sammenhengen mellom nettverkshyperkoblingen og disorganiseringssymptomene som identifisert i NAPLS-2-prøven, Ble Spearman rank-order korrelasjoner utført for nettverkets kryssparadigmetilkoblingstiltak på hver av de fire underskalaene (hallusinasjoner, vrangforestillinger, bisarr oppførsel, tankeforstyrrelse) Av Skalaen for Vurdering Av Positive Symptomer (saps28) hos pasienter med sz. I samsvar med funnet I NAPLS – 2-prøven viste resultatet en signifikant korrelasjon mellom nettverksmålingen og tankeforstyrrelsesskalaen (R = 0,30, P = 0,035, Fig. 3b). Korrelasjonene med andre delskalaer nådde ikke statistisk signifikans (P > 0,30), noe som tyder på at den observerte nettverksendringen kan være spesielt relatert til uorganisert tanke og tale hos pasienter.
I Likhet med prosedyrene som ble brukt I NAPLS – 2-prøven, bekreftet vi også funnene i en demografisk tilpasset underprøve av CNP-kohorten, inkludert 27 pasienter MED SZ, 27 pasienter MED BD, 27 pasienter MED ADHD og 27 HCs(Supplerende Tabell 4). Den samme gruppeffekten ble igjen identifisert (P = 0,016, enveis ANCOVA, Supplerende Fig 3b), som igjen ble drevet av forskjellene MELLOM SZ-gruppen og HC-gruppen (PBonferroni = 0,043, post-hoc t-test), men ikke mellom de andre gruppene (PBonferroni > 0,06, post-hoc t-test). Disse funnene tyder på at de oppdagede tilkoblingsforskjellene i den større prøven er usannsynlig å være et resultat av uovertruffen demografi mellom grupper. Oppmuntret av disse resultatene, utførte vi videre en roc-kurveanalyse for å teste evnen til å bruke hyperkoblingsmønsteret oppdaget i NAPLS – 2-dataene for å skille pasienter med SZ fra kontrollene i den totale cnp-prøven. Vår analyse viste et område under kurve (AUC) på 0,64 (P = 0,003 fra 10 000 permutasjoner, Fig. 3c), videre støtte en egenskap hyperkobling endring som potensielt kan brukes for psykose prediksjon og karakterisering.
