Oksidativt Stress (Oversikt)
Cellespenninger, inkludert oksidativt stress, apoptose og gut-avledet lipopolysakkarid (LPS), utløser en inflammatorisk respons og progressiv leverskade (Csak et al., 2011). Kronisk oksidativt stress har blitt rapportert å være korrelert med en rekke patologier, som ondartede sykdommer, diabetes mellitus, aterosklerose og kroniske inflammatoriske sykdommer, samt med aldring. Når DET gjelder nash–progresjonsrelaterte faktorer, er oksidativt stress en av de mest undersøkte cellulære stressreaksjonene. Når overskudd AV ROS produseres, eller endogen antioksidantkapasitet reduseres, utløser vilkårlig oksidasjon skadelige effekter som resulterer i oksidativt stress (Ohta, 2014). Spesielt UTGJØR ROS generert under fri fettsyremetabolisme i mikrosomer, peroksisomer og mitokondrier en etablert kilde til oksidativt stress (Pessayre, 2007). Frie fettsyrer produseres vanligvis ved hydrolyse av triglyserider. Triglyserider er den viktigste typen lipid lagret i lever av pasienter MED NAFLD. De giftige oksidative stressproduserende lipidene som er tilstede I NASH og de ikke-toksiske lipidene som er tilstede i enkel steatose, har vist seg å være forskjellige (Yamaguchi et al., 2007). Diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) katalyserer det siste trinnet i hepatocyt triglyseridbiosyntese. Hepatisk steatose og diett triglyseridinnhold indusert i en modell av overvektige mus med enkel fettlever reduseres MED dgat2 antisense oligonukleotider på en måte som ikke korrelerer med endringer i kroppsvekt, adiposity eller insulinfølsomhet (Yu et al., 2005). Imidlertid har EN dgat2 antisense oligonukleotid vist seg å øke nivåene av leverfrie fettsyrer, lipid oksidant stress, lobular nekroinflammasjon, og fibrose i mus matet en metionin kolin mangelfull (MCD) diett, som genererte betennelse og fibrose med hepatisk steatose, mens lever triglyseridinnhold redusert (Yamaguchi et al ., 2007). Disse resultatene tyder på at patogenesen av steatose i enkel fettlever og I NASH er forskjellig. Human genetisk variabilitetsanalyse av livsstilsintervensjon har vist AT dgat2 genpolymorfisme er relatert til en reduksjon i leverfett, mens endringer i insulinresistens ikke er korrelert (Kantartzis et al., 2009). FORDI PNPLA-3-relatert NASH ikke ofte korrelerer med insulinresistens, kan de ha en korrelasjon med dgat2-fenotypen.Mitokondrier er DEN viktigste cellulære kilden TIL ROS, og mitokondriell dysfunksjon kan derfor spille en sentral rolle I de patologiske mekanismene TIL NASH (Takaki et al., 2014). Faktisk er ultrastrukturelle endringer, nedsatt ATP-syntese og økt ROS-produksjon rapportert i lever mitokondrier fra nash-pasienter, så vel som i en gnager NASH-modell (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). Elektronlekkasje fra mitokondriell elektrontransportkjede genererer superoksidanionradikaler, som er det første trinnet i genereringen AV ROS. Superoksiddismutase omdanner enzymatisk superoksidanionradikaler til hydrogenperoksid. Under fysiologiske forhold vil dette hydrogenperoksidet metaboliseres til vann; det kan imidlertid metaboliseres til svært giftige hydrogenradikaler via fenton-eller Weiss-reaksjonen i nærvær av metaller, Som Fe2 + eller Cu+.
Overflødig jernakkumulering i leveren antas å være en av årsakene til økt oksidativt stress. Jern har vist seg å virke som et oksidativt stress som induserer metall via produksjon av hydrogenradikaler. Jern overbelastning er ofte observert I NAFLD (Mendler et al., 1999) og en tredjedel til halvparten av pasientene MED NAFLD viser forhøyet ferritin. Jern deponeres i Kupffer-celler så vel som i hepatocytter i et mønster som er histologisk forskjellig fra avsetningen i hepatocytter som er fremtredende i de genetiske jernlagringssykdommene (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Leverens jerninnhold viste imidlertid en liten økning, mens ferritin viste en sterk økning i NAFLD. Sistnevnte resultat skyldes sannsynligvis at ferritin også kan økes i NASH som følge av induksjon via hepatiske inflammatoriske reaksjoner. Jernmetabolisme-relatert genuttrykk i leveren har blitt rapportert fra flere institutter. Jernopptaksrelaterte molekyler, divalent metalltransportør 1 (DMT-1) og transferrinreseptor 1, og uttrykk for jernopptaksregulerende molekyl hepcidin, ble oppregulert I NAFLD-leveren (Barisani et al., 2008). Hepcidin antas å være en av de viktigste peptidene for reduksjon av jernabsorpsjon. Hepcidin festes til og reduserer ekspresjonen av ferroportin (FPN) som eksporterer jern fra den apikale regionen av intestinale epitelceller, noe som resulterer i en reduksjon i jerneksport til blodet. Flere rapporter har bekreftet at hepcidin mRNA-ekspresjon eller serumpeptidnivåer er økt hos NAFLD-pasienter, mens serumhepcidin-nivået også er rapportert å korrelere med kroppsmasseindeks, men ikke MED NAFLD-tilstedeværelse (Vuppalanchi et al., 2014). Rollene til disse jernmetabolismen-relaterte gener I NAFLD patogenesen kan være heterogene SOM NAFLD selv er en heterogen sykdom enhet. Det er sannsynlig at EN viss prosentandel AV NAFLD hos pasienter vil være korrelert med jernavsetning og relatert genuttrykk, som kan påvirkes av jernreduksjonsbehandling.
en økning i kroppen jern har blitt rapportert å korrelere med insulinresistens og insulin sekresjon defekter (Pietrangelo, 2004). Insulinreseptoraktivitet ble hemmet av jern, og jernkelering reetablerte insulinreseptorsignalering, noe som tyder på at jern var årsaken til insulinresistensen (Dongiovanni et al., 2008). I tillegg induserte jernoverbelastning visceralt fettvev, antioksidantkatalase 1 eller Sod2 genuttrykk og hepatisk produksjon av jernregulerende peptid hepcidin, som induserte suppressor av cytokin signalering-3 og redusert Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Disse resultatene indikerer at jern eller jerninducert hepcidin kan indusere oksidativt stress og insulinresistens uten høyt fett eller høyt glukose dietter. Jernhomeostase har et viktig sted i NAFLD-patogenesen fordi den er involvert i insulinresistens og oksidativt stressrelatert sykdom.den mitokondrielle proliferasjon og differensiering programmet kan bli svekket I NASH. Reduksjoner i mitokondrielt DNA og i mitokondrielt DNA–kodede polypeptider er representative funn I NASH, mens mitokondrielt DNA-innhold økes i enkel fettlever (Chiappini et al., 2006). Den komplementære økningen i mitokondrielt DNA i enkel fettlever kan bidra til å beskytte leveren mot betennelse og fibrose, mens mitokondrielt DNA-reduksjon i NASH induserer progressiv betennelse og fibrose med forstyrrelse av normal hepatocytfunksjon.
en av de viktigste regulatorene for mitokondriell biogenese er transkripsjonskoaktivatoren PPAR-ɣ-coactivator-1α (PGC-1α) (Scarpula, 2011) som koordinerer det store antallet gener som kreves for mitokondriell biogenese. Aktiviteten TIL PGC-1Α er svekket i fettlever, noe som resulterer i redusert mitokondriell biogenese (Aharoni-Simon et al., 2011). I nash-relaterte hcc-modeller ble PGC-1Α nedregulert i sammenligning med ikke-tumorøse vev, noe som betydde dens betydning i den normale hepatocyttfenotypen (Wang et al., 2012).Selv OM ROS har blitt antatt å være giftig som beskrevet ovenfor, har det nylig blitt funnet AT ROS som hydrogenperoksid spiller fysiologiske roller som er viktige for å opprettholde en sunn tilstand. Hydrogenperoksid er vist å være nødvendig for cytokin, insulin, vekstfaktor, nukleær faktor kappa B (NF-kB) og c-JUN-n-terminal kinase 1 (JNK1)-relatert baneaktivering. I tillegg kan hydrogenperoksid indusere enzymer involvert i antioksidantsystemer eller indusere det medfødte immunsystemet mot intracellulære bakterier (West Et al., 2011). Hydrogenperoksid er også nødvendig for intakt autofagosommodning og intakt autofagi, som er nødvendige for nedbrytningsprosessen av gamle og defekte cellulære organeller (Qiao et al., 2015). Disse funnene tyder på AT SELV OM NASH kunne behandles med antioksidanter, bør denne behandlingen opprettholde fysiologisk ROS. Selv om administrering av en enkel antioksidant som vitamin E har vist seg å være effektiv FOR NASH i en relativt kort varighet prospektiv studie, er langsiktig evaluering av denne behandlingen fortsatt pågår. I tillegg er det allerede en advarsel om at antioksidantbehandling har en negativ innvirkning på cerebrovaskulære sykdommer og kreftforebygging. En meta-analyse av effekten av vitamin e på slag viste en 10% reduksjon i iskemisk slag, ledsaget av en 22% økning i hemorragisk slag. I tillegg vil standard antioksidanter sannsynligvis bidra til utviklingen av kreft (Watson, 2013). FORDI NAFLD er også ofte involvert i metabolsk syndrom, er cerebrovaskulær sykdom risikovurdering nødvendig før vitamin e administrasjon. Oksidativt stress er en skadelig hendelse for kreftutvikling, og har i tillegg viktige roller i kreftforebygging. Stamcellelignende kreftceller har kraftige antioksidative egenskaper som beskytter dem mot oksidativt stress og dermed forhindrer deres apoptose (Yae et al., 2012). Oksidativt stress av normale celler kan indusere en overgang til en kreftcellefenotype som er svært motstandsdyktig mot ytterligere oksidativt stress. Induksjon av oksidativt stress er en tilnærming som undersøkes som kreftbehandling i flere kliniske studier (Trachotham et al., 2009). Denne tilnærmingen er imidlertid sannsynlig å være giftig for normale celler og kan føre til induksjon av ytterligere karsinogenese. Dermed må oksidativt stress kontrolleres i henhold til kliniske forhold.Nyere kunnskap om viktigheten AV ros-relaterte fysiologiske roller er oppmuntrende terapeutiske tilnærminger for å kontrollere balansen mellom oksidativt til antioksidativt stress, i stedet for bare å slette ROS.
