3.2 Levering av kjemoterapeutiske midler
Kjemoterapi brukt til behandling av kreft har mange feil på grunn av stoffets toksisitet til normale friske celler og også til motstand utviklet av tumorceller til anticancer-legemidlet . De store ulempene med brukt kreft kjemoterapi er fraværet av spesifisitet mål til tumorceller og dermed dårlig antitumor effekt. Utfordringen i kreftbehandling er å vite hvordan å levere et stoff intakt til cytosol av hver kreftcelle, sparing friske celler.Det ble vist at polyargininer bærer last som overstiger 500 Da ved molekylær elektroporasjon over cellemembranen som kan løse en del av legemiddelleveringsproblemet . Bruk av velvalgte linkere og anioner kan imidlertid bidra til å målrette kreftceller og bidra til vellykket konjugasjonsprosess. FOR eksempel er cxc chemokine receptor 4 (CXCR4) overuttrykt i forskjellige typer kreft, inkludert prostata, bryst, kolon og småcellet lungekreft. Snyder et al. koblet CXCR4 reseptor ligand, DV3, til to transducible anticancer peptider: et p53-aktiverende peptid (DV3-TATp53C’) og et cyklinavhengig kinase 2-antagonistpeptid (DV3-TAT-RxL). Behandling av tumorceller som uttrykker cxcr4-reseptoren med ENTEN DV3-TATp53C’ eller DV3-TAT-RxL målrettede peptider resulterte i en forbedring av tumorcelledrap sammenlignet med behandling med ikke-målrettede foreldrepeptider . Videre reguleres hypoksi-induserbar faktor-1 (HIF), transkripsjonsfaktoren som er sentral for oksygenhomeostase, via de oksygenavhengige degraderingsdomenene (ODD) av dets α isoformer (HIFa). De amino – og karboksylterminale sekvensene AV ODD (NODD og CODD) ble smeltet sammen TIL TAT og injisert i svamper implantert subkutant (s.c.) hos mus Av William et al. De viste at denne injeksjonen forårsaker en markant akselerert lokal angiogen respons og induksjon av glukosetransportør – 1 genuttrykk, og dermed åpner ytterligere terapeutiske veier for iskemiske sykdommer .
i noen kreftceller, som melanom (vanlig øyekreft hos voksne), synes p53 å være hemmet av OVERUTTRYKK AV HDM2. Et transduserbart peptid som hemmer HDM2 og Bcl-2 for deres evne til å indusere tumorspesifikk apoptose i disse cellene ble testet . I denne studien ble det vist at anti-Bcl-2 peptidet induserte apoptose i tumorceller, men også forårsaket variable nivåer av toksisitet i normale celler og vev. Tvert imot induserte anti-HDM2 peptidet apoptose i tumorceller, med liten effekt på normale celler i et terapeutisk doseområde. Dette peptidet forårsaket også regresjon av retinoblastom i kaninøyne, med minimal skade på normalt okulært vev. De konkluderer med AT inhiberingen AV HDM2 kan være en lovende strategi for behandling av uveal melanom og retinoblastom, og at strategien kan være en effektiv teknologi for lokal levering AV kreftbehandling til øyet.
De fleste pasienter med sporadiske nyrecellekarsinomer (rcc) utviser mutasjon Av Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorgen. Konjugering av proteintransduksjonsdomenet TIL HIV-TAT-proteinet til aminosyresekvensen (104-123) i beta-domenet TIL VHL-genproduktet (pVHL) arresterte og reduserte deretter proliferasjon og invasjon av 786-o nyrekreftceller in vitro. I tillegg, daglig i.p. injeksjoner med konjugatet satt av og i noen tilfeller forårsaket delvis regresjon av nyretumorer som ble implantert i dorsalflanken av nakne mus .
tumorsuppressorgenet p16INK4A, en inhibitor av cdk3 4, blir ofte inaktivert via intragenisk mutasjon, homozygot sletting og metyleringsassosiert transkripsjonsstimulering i et stort antall humane kreftformer, hovedsakelig i kreft i bukspyttkjertelen. Behandlede dyr med p16-avledet syntetisk peptid kombinert Med Antennapediabærersekvensen, der vi betegnet Som Trojan p16 peptid, viste henholdsvis redusert AsPC-1 og bxpc-3 s.c. svulster. Dermed konkluderer Vi med At Trojan p16 peptid system, et gen-orientert peptid kombinert med en peptid vektor, funksjoner for eksperimentell kreft i bukspyttkjertelen terapi .
Nylig ble Det vist Av Sonia et al. at kobling doxorubicin (Dox) til tre celle-penetrerende peptider Tat, penetratin og maurocalcine (Dox-CPPs) er en god strategi for å overvinne Dox-resistens I mda-MB 231 brystkreftceller og CHO-celler (Figur 3) . Vi rapporterte også at alle konjugater er i stand til å fremme celleapoptose i brystkreftresistente celler MDA-MB 231 ved mindre konsentrasjon som trengs for Dox alene. Faktisk, apoptose død ble vist å være korrelert med stige-internukleosomal degradering, kromatin sammentrekning, caspase aktivering, Bad Og Bax aktivering av oligomerisering på mitokondriemembranen, og frigjøring av cytokrom c. Til Tross for den effektive Bcl-2 overuttrykk i apoptose indusert Av Dox alene, slik potens ble vist å være utilstrekkelig i Tilfelle Av Dox-CPP-utløst celle apoptotisk død. Ellers tyder disse resultatene på at det finnes andre apoptotiske signalveier, uavhengig av mitokondriell, som er involvert I Dox-CPP apoptose. Videre er større effektivitet Av Dox når koblet Til CPPs ikke bare på grunn av sin høyere akkumulering på cellene, men også til oppfordring av andre signalveier. Disse veiene inkluderer dødsreceptorer og aktivering AV jnk-banen .
En annen studie ledet Av Leslie Walker et al. viste at konjugert Dox til BÅDE ELP og SynB1 forhindrer tumorutvikling hos mus. Faktisk var konjugering Av Dox Til SynB1-ELP mer effektiv i tumorinhibering under hypertermisk tilstand enn Dox alene, som var todelt høyere. En slik oppfatning ble ansett som håpfulle peptidkandidater for levering av legemidler . Anticancer aktivitet Av Dox ble også forbedret når konstruert en drug delivery system ved å utvikle 25 nm gull nanospheres (GNSs) konjugert til fire α-spiralformede CPPs .en termisk følsom kvantepunkt som utviser en «on-demand» cellulær opptaksadferd via temperaturindusert «skjerming/deshielding» AV CPP på overflaten ble syntetisert. Poly (N-isopropylakrylamid) (PNIPAAm) og CPP ble biotinylert ved sine terminale ender og co-immobilisert på overflaten av streptavidin-belagte kvanteprikker (QDs-Strep) gjennom biotin-streptavidin-interaksjon. Nemlig, under en lavere kritisk løsningstemperatur (LCST) blokkerte de hydrerte PNIPAAm-kjedene CPP-cellulært opptak. Denne effekten ble brutt ned da LCST ble hevet for å tillate CPP-deler å bli utsatt på celleoverflaten, noe som førte TIL qd-cellulært opptak.
