Cathepsin L, en lysosomal endopeptidase uttrykt i de fleste eukaryote celler, er medlem av den papainlignende familien av cysteinproteinaser.1-3 Cathepsin l spiller en viktig rolle i antigenbehandling, tumorinvasjon og metastase, benresorpsjon og omsetning av intracellulære og utskillede proteiner involvert i vekstregulering.4-6 selv om det vanligvis er anerkjent som en lysosomal protease, blir cathepsin L også utskilt. Denne bredspektrede proteasen er potent i å nedbryte flere ekstracellulære proteiner (lamininer, fibronektin, kollagener i OG IV, elastin og andre strukturelle proteiner i kjellermembraner) så vel som serumproteiner og cytoplasmatiske og nukleære proteiner.3,7,8

cathepsin l-genet aktiveres av en rekke vekstfaktorer (PDGF og EGF), tumorpromotører (inkludert v-ras, v-src og v-mos) og andre budbringere (cAMP).4,9-12 Ekspresjon av katepsiner reguleres av naturlige hemmere av katepsiner,inkludert pro-peptider av papainlignende cysteinproteaser, 13 Cystatiner,14,15 Og Stefin B. 16, 17 Plateepitelkarsinom antigen (SSCA)18 og humane c-Haras p21 (relatert Til Cystatin b) har vist seg å spesifikt hemme cathepsin L. 19. fjernes kun under granulatfrigivelse, hemmer også cathepsin l.20

I Motsetning til forløperformene til andre papain-familiemedlemmer, blir 43 kDa pro-cathepsin l selv utskilt fra forskjellige celler. Pro-cathepsin L er det viktigste utskilte proteinet av malignt transformerte musefibroblaster og er også et av de viktigste sure cysteinproteaser i pattedyrceller.2 omdannelsen fra proenzymet til den modne formen av katepsin l påvirkes av celle-cellekontakt og ekstracellulær matriks (ECM) komponenter som heparinsulfat og glykosaminoglykaner.5 reguleringen av cathepsin l-genet og de ekstracellulære funksjonene til utskilt pro-katepsin L er tett koblet.2

Cathepsin l kan fremme tumorcelleinvasjon og metastase ved å katalysere nedbrytning av interstitiell matriks og basalmembraner, slik at kreftceller kan invadere lokalt og metastasere til fjerne steder. Flere tumordannende cellelinjer er kjent for å overprodusere cathepsin L. 21 mrna-nivået av cathepsin L er relatert til det in vivo metastatiske potensialet til malignt transformerte celler.22 Antisens RNA-hemming av cathepsin l-ekspresjon reduserer tumorigenisitet i to maligne cellelinjer( myelom SP-celler og L-celler), noe som tyder på at cathepsin L er en kritisk faktor for tumorvekst.23 Spaltning av katepsin l aktiverer urokinase-type plasminogenaktivator (uPA) ved hydrolyse.24

Proteaser deltar i vevsforringelse og ECM-remodeling ved toppen av den pre-ovulatoriske follikkelen, som til slutt fører til follikulær ruptur på ytre kant av eggstokken og frigjøring av den modne oocyten.25 både cathepsin L Og ADAMTS1 kan spille kritiske roller i proteolytiske hendelser i eggløsningsprosessen.26 Cathepsin L induseres i granulosa-celler i voksende follikler av follikkelstimulerende hormon. Høye nivåer av cathepsin l mRNA induseres også av luteiniserende hormon på en progesteronreseptoravhengig måte i pre-ovulatoriske follikler.Nåværende teorier tyder På at lungeemfysem utvikler seg på grunn av progressivt tap eller derangement av lungelastin gjennom en prosess mediert av elastinolytiske enzymer (inkludert katepsiner B, H, K, L og S) avledet fra alveolære makrofager.27-30 Cathepsin l proteolytisk inaktiverer sekretorisk leukoprotasehemmer (SLPI), alfa1-antitrypsin og to store proteasehemmere i luftveiene.31 disse observasjonene, kombinert med demonstrasjon av økt cathepsin l-aktivitet i epithelial lining væske i lungene av emfysem pasienter, har ført til forslaget om at dette enzymet kan være viktig i utviklingen av denne sykdommen.

1. Roth, W. Et al. (2000) FASEB j. 14: 2075.Ishidoh, K. Og E. Kominami (1998) Biol. Chem. 379:131.
2. Barrett, A. J. og H. Kirschke (1981) Metoder Enzymol. 80 (PtC): 535.
3. Kane, S. E. og M. M. Gottesman (1990) Semin. Kreft Biol. 1:127.Ishidoh, K. Og E. Kominami (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 217:624.
4. Kirschke, H. Et al. (1979) Ciba Funnet. Symp. 75:15.Maciewicz, R. A. et al. (1987) Coll. Relatert. Res. 7: 295.Mason, R. W. (1989) Arch. Biochem. Biophys. 273:367.
5. Troen, B. R. et al. (1991) Cellevekst Er Forskjellig. 2:23.Gottesman, M. M. Og M. E. Sobel (1980) Celle 19: 449.
6. Rabin, M. S. et al. (1986) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83: 357.
7. Gottesman, M. M. (1978) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 75: 2767.
8. Cygler, M. Og J. S. Mort (1997) Biochimie 79:645.
9. Sloane, B. F. (1990) Semin. Kreft Biol. 1:137.
10. Sloane, B. F. et al. (1990) Kreftmetastaser Åp 9:333.
11. Hall, A. Et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:5115.
12. Turk, B. et al. (1995) Biologisk Kjemi Hoppe Seyler 376: 225.
13. Takeda, A. et al. (1995) FEBS Lett. 359:78.
14. Katunuma, N. (1990) Adv. Enzymregulering. 30:377.
15. Ganz, T. (1994) Ciba Funnet. Symp. 186:62.Gottesman, M. M. Og F. Cabral (1981) Biokjemi 20: 1659.
16. Denhardt, D. T. et al. (1987) Onkogen 2:55.
17. Kirschke, H. Et al. (2000) Eur. J. Kreft 36: 787.Goretzki, L. Et al. (1992) FEBS Lett. 297:112.
18. Espey, L. l. Og H. Lipner (1994) Reproduksjonens Fysiologi (Knobil, E. N. Og J. D. Neill, red.), s. 725-780, Raven.
19. Robker, R. L. et al. (2000) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97: 4689.
20. Takahashi, H. et al. (1993) Er. Pastor Respir. Dis. 147:1562.
21. Shapiro, S. D. et al. (1991) Ann. NY Acad. Sci. 624:69.
22. Chapman, H. A. et al. (1994) Er. J. Respir. Crit. Care Med. 150: S155.
23. Lesser, M. et al. (1992) Er. Pastor Respir. Dis. 145:661.Taggart, C. C. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:33345.