Abstrakt

bruken av caspasehemmere har avslørt eksistensen av alternative backup celledødsprogrammer for apoptose. Bredspektret caspase inhibitor zVAD-fmk modulerer de tre hovedtyper av celledød. Tillegg av zVAD-fmk blokkerer apoptotisk celledød, sensibiliserer celler til nekrotisk celledød og induserer autofagisk celledød. Flere studier har vist en avgjørende rolle for kinase RIP1 og adenosin nucleotid translocator (ANT)–cyclophilin D (CypD) kompleks i nekrotisk celledød. Den underliggende mekanismen for zvad–fmk-mediert sensibilisering mot nekrotisk celledød innebærer hemming av caspase-8–mediert proteolyse AV RIP1 og forstyrrelse av ANT-CypD-interaksjonen. RIP1 er også involvert i autofagisk celledød. Caspasehemmere og knockdown-studier har vist negative roller for katalase og caspase-8 ved autofagisk celledød. DEN positive ROLLEN TIL RIP1 og den negative rollen til caspase-8 i både nekrotisk og autofagisk celledød antyder at veiene til disse to typer celledød er sammenkoblet. Nekrotisk celledød representerer en rask cellulær respons som involverer produksjon av mitokondrielle reaktive oksygenarter (ROS), redusert adenosintrifosfatkonsentrasjon og andre cellulære fornærmelser, mens autofagisk celledød først starter som et overlevelsesforsøk ved å rydde OPP ROS-skadede mitokondrier. Men når denne prosessen skjer i overskudd, blir autofagi selv cytotoksisk og til slutt fører til autofagisk celledød. En bedre forståelse av de molekylære mekanismene i disse alternative celledødsveiene kan gi terapeutiske verktøy for å bekjempe celledød forbundet med nevrodegenerative sykdommer, iskemi-reperfusjonspatologier og smittsomme sykdommer, og kan også lette utviklingen av alternative cytotoksiske strategier i kreftbehandling.