6.5.2 Forberedelse

utviklingen av et mikropartikulatsystem må ta hensyn til det totale systemet: partikkelen selv, frigjøringsmekanismen og komponentene. Hver av disse parametrene må optimaliseres for å oppnå et tilfredsstillende produkt. Derfor eksisterer mange mikroinnkapslingsmetoder, i henhold til egenskapene til materialet som skal innkapsles, oppløseligheten til det veggdannende materialet, partikkelstørrelsen, veggtykkelsen og permeabiliteten, frigjøringshastigheten og fysiske egenskaper av stoffer.

ved valg av mikroinnkapslingsprosessen bør ulike fysiske egenskaper som oppløselighet og kapasitet til kjernen som skal omgis av veggmaterialet vurderes. Kjernen kan ikke være løselig i løsningsmidlet i den veggdannende polymeren, og den må ikke være vesentlig ublandbar i væskekjernen. I sprøytebelegget kan et vannløselig fast stoff belegges med en vannløselig polymerløsning på grunn av rask fordampning av vann under dannelsen av mikropartikkelen.elastisiteten til veggen bestemmes av materialets natur (f.eks. polymer eller blandinger), tykkelsen og størrelsen på mikropartikler, fordi dens permeabilitet bestemmer hvor lenge kjerneinnholdet kan frigjøres eller beholdes i en forutbestemt hastighet, for eksempel i kontrollerte frigjøringsapplikasjoner. Limegenskapene til veggdannende materialer påvirkes markant av temperatur og konsentrasjon, avhengig av de fysiske egenskapene til det polymere veggmaterialet (smeltepunkt, glassovergangstemperatur, krystallinsk grad og nedbrytningsgrad).Mikroinnkapslingsmaterialer kan være av naturlig, halvsyntetisk og syntetisk opprinnelse, og velges i henhold til kjernens fysiske egenskaper og den tilsiktede applikasjonen:

(1)

Naturlige materialer: acacia gum (gum arabic), agar, agarose, maltodextrin, sodium alginate, calcium alginate, dextran, fats and fatty acids, cetyl alcohol, milk solids, gelatin, gluten, albumin, starch, caseinates, stearin, sucrose, and waxes (e.g., beeswax, carnauba wax, and spermaceti).

(2)

Semi-synthetic materials: cellulose acetate; cellulose acetate butyrate; cellulose acetate phthalate; cellulose nitrate; ethylcellulose; hydroxypropylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose phthalate; methylcellulose; sodium carboxymethylcellulose; myristyl alcohol; glycerol mono- or dipalmitate; oil hydrogenated castor mono-, di- or tristearate and glycerol 12-hydroxystearyl alcohol.

(3)

Synthetic materials: acrylic polymers and copolymers , aluminum monostearate, carboxyvinyl polymers (Carbopol®), polyamides, poly(methyl vinyl ether maleic anhydride), polycarbonates, polyterephthalamide, polyvinyl acetate phthalate, polyarylsulphones, poly(methyl methacrylate), polyvinylpyrrolidone, polydimethylsiloxane, polyoxyethylene, polyester, polyglycolic acid and copolymers, polyglutamic acid, polylysine, polystyrene, polyimides, and polyvinyl alcohol.De fysisk-kjemiske egenskapene til materialene som skal brukes til fremstilling av mikropartikulære systemer er av stor betydning ved bruk av kontrollert frigjøring, langvarig og / eller medikamentmålretting, fordi farmakokinetikken til det innkapslede legemidlet blir avhengig av systemet der det er inneholdt.Mikroinnkapslingsteknikker har blitt foreslått med mange variasjoner i detaljer, avhengig av materialet som skal innkapsles og polymeroppløselighet, partikkelstørrelse, tykkelse og veggpermeabilitet, type og frigivelseshastighet som kreves, fysiske egenskaper og økonomisk gjennomførbarhetsproduksjon. Mange av disse metodene er basert utelukkende på fysiske fenomener. Noen bruker kjemiske reaksjoner som polymerisering eller polykondensering. Andre kombinerer fysiske og kjemiske fenomener. I dag er det et stort og økende antall innkapslingsprosesser, nye patenter og avansert utvikling. Derfor kan en systemisk nomenklatur for innkapslingsklassifisering oppnås.Mange mikroinnkapslingssystemer benytter en kombinasjon av ulike prosesser, og noen ganger er det vanskelig å klassifisere metodene. I farmasøytisk område kan hovedteknologiene klassifiseres i tre grupper. Den første er gruppen teknologier som bruker fysisk-kjemiske metoder:

i.

Coacervering (faseseparasjon)

ii.

Metoder ved bruk av emulgering

iii.

Metoder som bruker superkritisk væske

iv.

Termisk gelering

figur 6.16. Mikroinnkapsling ved coacervation eller faseseparasjon: (a) dispersjon av det aktive middel i polymeroppløsningen; (b) begynnelsen av coacervation; (c) gradvis adsorpsjon av mikro-coacervates på overflaten av det aktive middel; (d) koalescering av mikro-coacervate på veggen av midlet, herding av belegget og fullstendig desolvasjon.

i en enkel coacerveringsprosess forårsaker tilsetningen av en nonsolvent til systemet dannelsen av en fase rik på polymerer. Den er basert på utvikling av kjemiske reaksjoner eller utveksling av ioner i grensesnittet til en vandig fase / organisk fase, for herding av mikrokapselens vegger. For eksempel kan noen typiske vandige polymer-dispersjoner og deres ikke-solventer være gelatin og etanol eller aceton; agar og aceton; pektin og dioksan eller 2-propanol; metylcellulose og aceton; polyvinylalkohol og 1-propanol; fibrinogen og 1-propanol.

Kompleks coacervering er resultatet av gjensidig nøytralisering av to eller flere motsatt ladede kolloider i en vandig løsning. Denne metoden består i å dispergere den aktive komponenten som skal innkapsles i en vandig løsning av en polyelektrolyt, og deponere mikro-koakervatet rundt materialet som skal innkapsles ved å tilsette en vandig løsning av en andre motsatt ladet elektrolytt. Den industrielle betydningen av innkapsling ved den komplekse coacerveringsteknikken er større på grunn av at denne teknikken ikke bruker kjemiske tverrbindende midler.

Coacervering Er en reversibel prosess, og generelt er dannelsen av mikrokapsler en prosess med likevekt. Hvis balansen blir ødelagt, blir faseseparasjonen også ødelagt.Emulgering og løsemiddelfordampning er en mye brukt metode som består i å størkne den indre fasen av en emulsjon, som gir mikropartikler (Figur 6.17). Det aktive stoffet kan oppløses eller suspenderes i polymeroppløsningen (beleggmateriale) ved hjelp av et flyktig organisk løsningsmiddel. Denne fasen emulgeres deretter i et ublandbart dispergeringsmiddel vandig medium som inneholder et overflateaktivt middel (emulgator) som unngår agglomerering av mikropartiklene. Løsningsmidlet fordampes ved lav temperatur og redusert trykk. Oppløseligheten av polymeren reduseres etter hvert som løsningsmidlet fordamper, noe som resulterer i mikropartikler som separeres ved sentrifugering eller filtrering. Metoden kan gi mikropartikler fra 5 til 5000 µ (Benita, 2006).

figur 6.17. Skjematisk fremstilling av obtention av mikrosfærer ved emulgering og løsemiddel fordampning.

strukturen av produserte mikropartikler er i hovedsak en matrise, hvor det aktive middel dispergeres i polymermatrisen, og danner dermed mikrosfærer.fusjons-og emulgeringsmetoden innebærer smelting av polymeren (beleggmateriale), etterfulgt av oppløsning av legemiddelkjernen eller samfusjon av de to komponentene. Forbereder en emulsjon og det indre laget størknes ved å redusere temperaturen på systemet. Separasjonen av mikropartiklene utføres ved filtrering eller sentrifugering. Det aktive stoffet må være termoresistent, noe som er usannsynlig for de fleste organiske forbindelser.

Polymerisering eller interfacial kopolymeriseringsmetode er basert på egenskaper av polymerer. Disse er makromolekyler som ofte har filmdannende kapasitet og kan danne belegg, som oppnås ved å gruppere reaksjoner av de monomere enhetene. Dermed er det utviklet metoder som fremmer in situ dannelsen av mikrokapselvegger ved bruk av disse polymerene. Identiske monomerer gjennomgår polymerisering og forskjellige monomerer gjennomgår polykondensering.

figur 6.18. Skjematisk fremstilling av mikropartikler oppnådd ved interfacial polymerisering.

de viktigste metodene for mikroinnkapsling ved interfacial polymerisering involverer vanligvis en kjemisk reaksjon mellom et diacylklorid og et amin eller en alkohol. Den resulterende polymerfilmen kan være polyester, polyurea, polyuretan eller polykarbonat. Generelt dannes reservoartype enheter og partikkelstørrelsen er direkte avhengig av diameteren av den indre fasen og kontrollen av reaksjonen (initialisering, forplantning og avslutning av polymerkjeden).

videre er interfacial polykondensasjonsmetoden preget av en kjemisk reaksjon mellom to kjemisk forskjellige monomerer, som finner sted i et organisk fase-vandig fasegrensesnitt, noe som gir opphav til en polymerfilm. Kort sagt, en emulsjon hvis indre fase inneholder den aktive ingrediensen og en av monomerene fremstilles. Den eksterne fasen inneholder et overflateaktivt middel og andre monomerer. Monomerene migrerer til grensesnittet der de reagerer for å danne en polymer som innkapsler den indre fasen. Initiatoren av reaksjonen kan være et kjemisk eller fysisk middel. Alternativt kan det terapeutiske middel tilsettes ved interaksjon med en suspensjon av preformede mikrosfærer. Den første metoden tillater imidlertid inkorporering i høyt utbytte, mens den andre tillater en uspesifikk adsorpsjon med lav inntekt.

ved geleringsmetoden dispergeres kjernemedikamentet i en natriumalginatdispersjon, som geleres ved tilsetning av kalsiumklorid. «Dråper» overføres til en polycation løsning (f.eks polylysin) som fortrenger kalsiumion, herding membranen. Gelen inne i mikrokapselet kan fortynnes ved tilsetning av natriumcitrat, som skifter de resterende kalsiumioner. Metoden brukes spesielt til å mikroinnkapsle insulin og cellulært materiale (Benita, 2006).forstøvnings-og tørkemetoden innebærer at stoffet dispergerer i det smeltede beleggmaterialet og blandingen forstøver i et miljø med betingelser for å fremme rask størkning av materialet. Denne prosessen oppnås ved rask fordampning av løsningsmidlet i beleggmaterialet eller ved frysing. Hurtigtørking oppnås ved å forstøve blandingen i en strøm av oppvarmet luft eller lyofilisere det frosne materialet.Spraytørking Er en prosess som er mye brukt til å tørke faste stoffer ved forstøvning (spray) fra en dispersjon av stoffet og veggdannende materiale som fine dråper i et varmtluftsmiljø. Vannet fordamper deretter og det tørkede faste stoffet oppnås. Flere punkter i prosessen er viktige, inkludert kjernen (mengden av veggmaterialet, viskositeten og temperaturen).

en vandig løsning, en organisk løsning eller en blanding av materialet som skal belegges kan brukes. Videre kan utformingen av sprøytetørkeren være viktig (tørkekammerets struktur, innstrømning og luftutløp, tørketemperaturen og typen samler). Det finnes to typer forstøverd: turbinmodellen (forstøvning oppnås ved trykkluft i en roterende plate eller roterende forstøvning) og forstøvningsmodellen (tåke gjøres med trykkluft ved en fast dyse). Ulike faktorer som utveksling og varmetap, egenkapital og geometri i forstøveren gjør det vanskelig å transformere laboratorieutstyr til industriell skala.

det første trinnet i innkapsling via spraytørking er å spre kjernematerialet i en konsentrert oppløsning (40-60 vektprosent) av det partikkeldannende materialet for å oppnå dråper med diameter mellom 1 og 3 µ. Polymerene øker vanligvis viskositeten ved høyere konsentrasjoner. Vann brukes som løsemiddel for denne teknikken. Giftigheten og brennbarheten begrenser bruken av konvensjonelle organiske løsemidler for innkapsling ved sprøytetørking. Videre utforsker flere grupper denne teknikken med organiske medier for å produsere mikropartikler med bionedbrytbare polymerer.

figur 6.19. Skjematisk av en sprøytetørker og prosessen med mikroinnkapsling.

Gjengitt fra Jamekhorshid, Sadrameli, And Farid (2014), med tillatelse Fra Elsevier.

denne mikroinnkapslingsteknikken har mange fordeler: Det er en veletablert teknikk; den har relativt lav pris og er fortsatt i full utvikling; den bruker lett tilgjengelig utstyr; det kan produseres i store mengder; og mange av materialene som brukes av denne teknikken er godkjent for bruk i matvarer og er oppløselige i vann, favoriserer oppløsningen av mikropartiklene og frigjør det innkapslede materialet.

på den annen side har sprøytetørkingsteknikken problemer og begrensninger. Hvis vann er løsningsmidlet valgt, er teknikken begrenset til materialer som er oppløselige eller dispergerbare polymerer i vann. Innkapslingsraten er vanligvis rundt 20-30%, selv om det er protokoller som rapporterer en hastighet mellom 50% og 60%. Det uinnkapslede materialet er et annet problem. Det lave kokepunktet for noen polymerer har vist seg å være et vedvarende problem for innkapslingen, da de kan fordampe i kammeret. Således er de polymere materialer som kan brukes polysakkarider (stivelse og gummi arabisk) eller proteiner (gelatin, albumin, kasein).Spray frysing Er en mulig metode for å produsere mikropartikler, foreslått Av Rogers, Hu, Yu, Johnston, And Williams (2002). En løsning som inneholder stoffet og hjelpestoffene, forstøves under overflaten av et flytende kryogen (f.eks. flytende nitrogen). Dråpene dannet i forstøvningen størkner øyeblikkelig (Figur 6.20). Frosne mikropartikler blir deretter samlet og lyofilisert.

figur 6.20. Skjematiske representasjoner av spray frysing i væske, utnytte flytende nitrogen som kryogen medium: (a) laboratorie-skala prosess; (b) pilot-skala prosess.

Gjengitt fra Rogers et al. (2002), med Tillatelse Fra Elsevier.

figur 6.21. Skjematisk diagram som illustrerer den fluidiserte sengen (Wuster).

tørkingen utføres med den sykliske luften i beleggkammeret. Den gjelder for faste eller flytende kjerner adsorbert på faste støtter. Størrelsen på de oppnådde mikrokapslene ligger i området 35-5000 µ, med den øvre verdien som ikke har størrelsesgrense med hensyn til den teknologiske prosessen, men med hensyn til mikropartikkelsystemet.

Ulike mekaniske midler brukes til mikroinnkapsling ved hjelp av sentrifugalkraft. Multi-orifice spin bruker sentrifugalkraft for å frigjøre kjernen ved hjelp av et coater membranmateriale, som gir den mekaniske effekten av mikroinnkapsling.En annen teknikk er sentrifugal ekstrudering, hvorved kjernematerialet og det veggdannende materialet i mikrokapselet (ublandbart) pumpes gjennom en spinnende dyse forstøver. Dette gir en kontinuerlig kolonne av de to væskene, spontant bryte opp i sfæriske dråper. Hver dråpe inneholder en kontinuerlig sentral region bundet av en flytende membran. Måten disse dråpene omdannes til kapsler på, bestemmes av det veggdannende materialets natur. Hvis den har lav viskositet når den smelter, som krystalliserer raskt med kjøling (f. eks., voks eller vokspolymer), blir dråpene omdannet til faste partikler for å forlate dysen. De mest hensiktsmessige stoffene i dette tilfellet er polare, fordi disse er ublandbare med de fleste veggdannende materialer, som voks.

Alternativt kan dråpene som kommer fra dysen ha en vegg dannet av den hydrofile polymeren, som har kapasitet til å gel raskt. I dette tilfellet faller dråpene inn i et geleringsbad, hvor de geleres. Et spesifikt eksempel på denne typen mikroinnkapsling er partikkelen som oppnås ved gelering av en vandig løsning av natriumalginat i en vandig løsning av et kalsiumkloridbad. De ikke-polare aktive stoffene er egnet til å bli mikroinnkapslet ved denne teknikken.Rotasjonssuspensjon Er en teknikk for mikroinnkapsling der materialet som skal mikroinnkapsles, dispergeres i en polymerløsning. Denne dispersjonen passerer gjennom en roterende plate, som kan være flat, konisk eller filet. De enkelte partiklene blir utvist av den roterende platen ved hjelp av sentrifugalkraft, og mikrokapslene dannes og størknes ved avkjøling.

brace® ER et sett av patenterte prosesser foreslått Av Brandau (2002) for produksjon av mikrosfærer og mikrokapsler. Teknikken er basert på bruk av en vibrerende forstøver, som produserer jevn partikkelstørrelse. Det er mulig å skaffe mikrosfærer og mikrokapsler med en diameter fra 30 til 8000 µ. For fremstilling av mikrosfærer kan legemidlet dispergeres, oppløses eller emulgeres i matriksdannende materiale. For mikrokapsler kan kjernematerialet være en vandig løsning, emulsjon, dispersjon eller smeltet materiale. Den eneste begrensningen er at materialet som skal innkapsles, ikke gir noen kjemisk reaksjon med det veggdannende materialet.

Et bredt utvalg av materialer kan brukes til denne prosessen, forutsatt at de er i flytende form og viser viskositet mindre enn 10 Pas. De viktigste materialene er alginater, gelatin, agar, voks, termoplast, metalloksider, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, polyakrylat, polystyren og metakrylat.Ifølge Brandau (2002) er prosessen basert på pumping av materialet som skal mikroinnkapsles gjennom en forstøvermunnstykke. En vibrerende enhet induserer nedbrytning av jevn strømning, danner dråper (Figur 6.22). Dråpene størknes av et geleringssystem, ved avkjøling, ved kjemisk reaksjon eller ved tørking under fallende i kammeret.

figur 6.22. Brace® mikroinnkapslingsprosess og forskjellige strukturer oppnådd: (a) kosmetisk voks; (b) agar-agar med oljer; (c) polymerperler for kombinatorisk syntese; (d) farmasi innkapslet i voks; (e) uorganiske mikropartikler som katalysatorbærere

Gjengitt fra Brandau (2002), med tillatelse fra Elsevier.

Pan belegg er en prosess som er mye brukt i mikroinnkapsling, men dens anvendelse er begrenset til faste aktive midler. Det anses som viktig at kjernepartiklene er minst 600 µ for at belegget skal være effektivt. Denne prosessen er blant de eldste industrielle metodene for obtention av små, belagte partikler eller tabletter, hovedsakelig ved fremstilling av langvarige doseringsformer. Legemiddelpartiklene tumbles i en panne eller annen enhet, mens beleggmaterialet vanligvis påføres sakte med flytting av pannen. Derfor reduseres temperaturen slik at beleggmaterialet omslutter partiklene av det aktive middel (kjerne) og deretter størknes ved avkjøling. En annen prosedyre er å gradvis påføre beleggmaterialet til kjernepartikler som tumbler i et fartøy i stedet for å være helt blandet med kjernepartiklene fra starten av innkapslingen. Løsningsmidlet som brukes til å spre belegningsmaterialet, må enkelt fjernes med varmluftsstrøm.

Medikamentinnkapsling er mulig ved bruk av superkritisk væske, en tilstand der stoffet har en mellommannsadferd mellom væske-og gasstilstander. Med karakteristiske forhold for temperatur og trykk viser den høyt komprimerte gassen flere fordelaktige egenskaper for både væsker og gasser.de mest brukte er superkritisk CO2, alkaner (C2-C4) og lystgass (N2O). De har lav hydrokarbonlignende oppløselighet for de fleste oppløsninger og er blandbare med vanlige gasser som hydrogen (H2) og nitrogen.bruken av superkritisk væske i mange industrielle applikasjoner er avhengig av deres evne til å endre tettheten med en liten endring i temperatur eller trykk. Spesielt er superkritisk CO2 mye brukt for sine lave kritiske temperatur (31 °C) og trykk (73.836 bar) verdier. Videre er det ikke-giftig, ikke-brennbart, lett tilgjengelig, svært rent og kostnadseffektivt.

Superkritisk CO2 har anvendelser i innkapsling av aktive stoffer. Et bredt utvalg av materialer som enten oppløses (parafinvoks, akrylater, polyetylenglykol) eller ikke oppløses (proteiner, polysakkarider) i superkritisk CO2, brukes til å innkapsle kjernestoffer. De mest brukte metodene er rask utvidelse av superkritiske løsninger (RESS), gass-anti-løsemidler (GASS) og partikler fra gassmettede løsninger (PGSS).

RESS er karakterisert som en prosess hvor den superkritiske væsken som inneholder terapeutisk middel og innkapslingsmaterialet, sendes ved høyt trykk og deretter frigjøres ved atmosfærisk trykk gjennom en liten dyse. Når trykket faller plutselig, forårsaker det desolvasjon og avsetning av materialet rundt stoffet (kjerne), og danner et belegglag. Både det aktive stoffet og beleggmaterialet må være meget løselig i superkritiske væsker. Generelt er det svært få polymerer med lav kohesiv energitetthet (f. eks. polydimetylsiloksaner, polymetakrylater og polyetylenglykol) er oppløselige i superkritiske væsker som CO2. Imidlertid kan ko-løsningsmidler benyttes for å øke oppløseligheten av polymerene. Etanol), noe som øker oppløseligheten i superkritiske væsker, men de polymere materialene oppløses ikke ved atmosfærisk trykk.

GASS kalles OGSÅ DEN superkritiske fluid anti-solvent (SAS) – prosessen, hvor den superkritiske væsken tilsettes til en løsning av beleggmateriale og det aktive middel og opprettholdes ved høyt trykk. Dette fører til en volumutvidelse av løsningen som forårsaker supermetning, utfelling av løsemiddelet. Oppløsningsvæsken skal ikke oppløses i blandingen av oppløsningsvæske og superkritisk væske, men må være løselig i den flytende oppløsningsvæsken. I tillegg må det flytende løsningsmidlet være blandbart med superkritisk væske. Denne prosessen er uegnet for innkapsling av vannløselige ingredienser, da vann har lav oppløselighet i superkritiske væsker. Det er også mulig å produsere submikronpartikler ved hjelp av denne metoden.

pgss-prosessen er begrunnet på blandingen av det aktive middel (kjerne) og beleggmaterialer i superkritisk væske ved høyt trykk. Under denne prosessen trenger superkritisk væske inn i innkapslingsmaterialet og forårsaker hevelse. Når blandingen oppvarmes over glassovergangstemperaturen, blir polymeren flytende. Men når trykket avtar, avsettes det innkapslende materialet på det aktive middel. Det er klart at både stoffet og innkapslingsmaterialene kanskje ikke er oppløselige i superkritisk væske.En annen strategi som bruker superkritisk væsketeknologi er bruken av preformede mikropartikler for innfanging av aktive stoffer. Når trykket reduseres, krymper mikropartiklene og går tilbake til sin opprinnelige form og fanger ingrediensene (Jain, 1997).