Abstract

Hjerteglykosider (som tilhører en klasse medikamenter kalt cardenolides) har blitt brukt i århundrer for behandling av hjertesvikt. Digoksin, som er hentet Fra Digitalis lanata, er den mest foreskrevne form for hjerteglykosid fordi den er oralt aktiv. En rekke rapporter har allerede understreket de potensielle rollene til kardiotoniske steroider som verdifulle anti – kreftmidler, som For Eksempel Av Stenkvist for brystkreftpasienter (Anti-Kreftmedisiner 2001). Et etanolisk ekstrakt Av Nerium oleander beriket i oleandrin (Xenavex) går nå Inn I Fase i / II kliniske studier. Vi oppdaget en ny cardenolide (2 » – oxovoruscharin) i En Afrikansk plante (Van Quaquebeke et al.( J Med Chem 2005). Den akutte maksimale tolererte dosen (MTD) hos mus for 2 » – oksovorusharin er lik den akutte Mtd-en som er observert for andre hjerteglykosider som ouabain, digitoksin og oleandrin, dvs.varierer mellom 5 og 10 mg/kg, og fører derfor til svake in vivo terapeutiske indekser. Vi lyktes ved hjelp av medisinsk kjemi å redusere MED mer enn ti ganger DENNE MTD-indeksen for 2 » – oksovorusharin, samtidig som den eksepsjonelle antitumoraktiviteten ble intakt, og dermed øke med ti ganger den potensielle terapeutiske indeksen for denne nye hemisyntetiske forbindelsen som vi kalte UNBS1450 (Van Quaquebeke et al.( J Med Chem 2005). Vi beskriver her in vivo-dataene som er oppnådd med denne forbindelsen i 11 humane xenograftmodeller (5 subkutane og 6 ortotopiske) fra 8 histologiske typer. UNBS1450-indusert antitumoraktivitet ble analysert i form av tumorveksthemming i tilfelle av subkutane xenograftmodeller og i form av økning i overlevelsesperioder av tumorbærende immunsviktmus i tilfelle av orthotopiske xenograftmodeller. De aktive in vivo-dosene som ble brukt ved kronisk behandling MED UNBS1450 varierte mellom 5 og 10 mg, dvs. under en tiendedel AV MTD-verdien. UNBS1450 var aktiv i.p., i.v. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Den generelle virkningsmekanismen som kan knyttes TIL DE UNBS1450-medierte antitumoreffektene, er relatert til disorganisering av actin-cytoskelettet som forekommer gjennom bindingen AV UNBS1450 til natriumpumpen ved cellemembranen, en prosess som genererer en vedvarende økning i intracellulær kalsiumkonsentrasjon. UNBS1450 kan derfor betraktes som et anti-migrerende (fordi actin cytoskelettet er viktig for kreftcellemigrasjon) og et cytostatisk (fordi actin cytoskelettet er viktig under cytokinese) legemiddel.