den første tilnærmingen til å utvikle cannabinoidantagonister på slutten av 1980-tallet var å endre strukturen TIL THC, men resultatene var skuffende. På begynnelsen av 1990-tallet ble det oppdaget en ny familie av cannabinoidagonister fra NSAID (ikke-steroide antiinflammatoriske) stoffet pravadoline som førte til oppdagelsen av aminoalkylindolantagonister med noen, men begrenset suksess. Da søket basert på strukturen av agonister var skuffende, var det ingen overraskelse at den første potente og selektive cannabinoidantagonisten tilhørte en helt ny kjemisk familie. I 1994 ble DEN første selektive cannabinoidantagonisten, SR141716 (rimonabant), introdusert Av Sanofi som tilhørte en familie av 1,5-diarylpyrazoler.

RimonabantEdit

Figure 2 Chemical structure of rimonabant

Figure 3 Schematic representation of the two state-model of CB1 receptor activation, in which receptors are in equilibrium between two states, active and inactive (R* and R)

Figure 4 A general CB1 receptor inverse agonist pharmacophore model. Antatte CB1-reseptor aminosyre-sidekjederester i reseptor-ligand-interaksjon er vist. Rimonabant er tatt som et representativt eksempel nedenfor. De anvendte fargene indikerer de gjensidige egenskapene med DEN generelle CB1 pharmacophore

Rimonabant , også kjent under det systematiske navnet, er EN 1,5-diarylpyrazol CB1-reseptorantagonist (Figur 2). Rimonabant er ikke bare en potent og svært selektiv ligand AV CB1-reseptoren, men den er også oralt aktiv og motvirker de fleste effektene av cannabinoidagonister, SOM THC, både in vitro og in vivo. Rimonabant har vist klar klinisk effekt ved behandling av fedme.

BindingEdit

Binding av en agonistligand til CB1-reseptoren fremkaller en konformasjonsendring og fører til den aktive tilstanden til reseptoren som er ansvarlig for signaltransduksjonen. Det er imidlertid en ekstra mekanisme som kan føre til aktiv tilstand i fravær av ligand. SOM mange Andre Gpcr-er viser CB1-reseptoren et høyt nivå av konstitutiv aktivitet, og dermed kan DEN spontant vedta en aktiv konformasjonstilstand i fravær av agonistbinding, og holde forhøyede basale nivåer av intracellulær signalering. Dette kan forklares av to tilstandsmodellen for reseptoraktivering der reseptorer er i likevekt mellom to tilstander, aktive og inaktive (R* og R). En agonist vil stabilisere den aktive tilstanden som fører til aktivering, en nøytral antagonist binder seg likt til aktive og inaktive tilstander, mens en invers agonist fortrinnsvis vil stabilisere den inaktive tilstanden (Figur 3).Rimonabant har i mange tilfeller blitt rapportert å oppføre seg som en invers agonist snarere enn som en nøytral antagonist, og Det er sannsynlig at Den fortrinnsvis binder seg til DEN inaktive TILSTANDEN TIL CB1, og dermed redusere aktiveringen av signalveien. Nøkkelbindingsinteraksjonen er en hydrogenbinding dannet mellom karbonylgruppen av rimonabant og Lys192-resten av CB1-reseptoren. Denne bindingen stabiliserer Lys192-Asp366 saltbroen i den intracellulære enden av transmembrane helikser 3 og 6 (Figur 4). Denne spesifikke saltbroen er tilstede i reseptorens inaktive tilstand, men fraværende i aktiv tilstand.

I den inaktive tilstanden TIL CB1 binder rimonabant i transmembranen-3-4-5-6 aromatisk mikrodomene. Bindingen av rimonabant innebærer direkte aromatiske stablingsinteraksjoner mellom 2,4-diklorfenylringen og trp279/Phe200 / Trp356-rester på den ene siden og para-klorfenylringen og Tyr275/Trp255/Phe278-rester på Den andre siden. Den lipofile piperidinyldelen passer fint i et hulrom dannet Av aminosyrerester Val196 / Phe170 / Leu387 Og Met384(Figur 4).

Farmakoforeedit

De FLESTE CB1-antagonister som hittil er rapportert, er nære analoger eller isoster av rimonabant. EN GENERELL CB1 invers agonist farmakoforemodell kan ekstraheres fra de vanlige egenskapene til disse analogene, diarylpyrazoler(Figur 4). Dette farmakoforet inneholder en syklisk kjerne, C, (f. eks. pyrazol i rimonabant) erstattet av to aromatiske deler, A og B. en hydrogenbindingsacceptor-enhet, D, forbinder C Med en syklisk lipofil del, E. i Noen tilfeller kobler Enhet E direkte Til C. i Figur 4 brukes rimonabant som et eksempel. Enhet a representerer en 4-klorfenylgruppe og enhet B a 2,4-diklorfenylring. Enhet C er den sentrale pyrazolringen og enhet D representerer karbonylgruppen som fungerer som hydrogenbindingsacceptor. Enhet e representerer en lipofil aminopiperidinylgruppe.

Struktur-aktivitetsrelasjonerrediger

Optimal binding ved CB1-reseptoren krever en para-substituert fenylring ved pyrazol 5-posisjonen. 5-substituenten av pyrazol er involvert i reseptorgjenkjenning og antagonisme. Para-substituenten av fenylringen kan være klor, brom eller jod, men det har vist seg at en alkylkjede også kunne tolereres. Nummerering av den sentrale pyrazolringen er vist i Figur 2.

en 2,4-diklorsubstituert fenylring ved pyrazol 1-posisjonen foretrekkes både for affinitet og for aktiviteten. Det har vist seg at ytterligere halogener på denne fenylringen reduserer affiniteten.

det er også gunstig å ha en ringsubstitusjon ved 3-karboksamidgruppen, slik som 1-piperidinylgruppen i rimonabant. Erstatning av amino piperidinylsubstituenten med alkylamider, etere, ketoner, alkoholer eller alkaner resulterte hovedsakelig i redusert affinitet. Erstatning av piperidinyl med pentyl eller en heptylkjede ga forbindelsene agonistiske egenskaper. Basert på disse resultatene ble det konkludert med at pyrazol 3-posisjonen ser ut til å være involvert i agonisme, mens 1 -, 4 -, 5-posisjonene ser ut til å være involvert i antagonisme.

Forskning har vist at fraværet av karboksamidoksygenet resulterer i redusert affinitet. Videre bidrar tilstedeværelsen av karboksamidoksygen til å gi de inverse agonistegenskapene, mens analoger som mangler dette oksygen, er funnet å være nøytrale antagonister. Disse resultatene støtter hypotesen om at karboksamidoksygenet danner en hydrogenbinding Med Lys192-rest ved CB1-reseptoren.

Diarylpyrazolderrediger

SR141716 (rimonabant) analoger har nylig blitt beskrevet av flere grupper, noe som fører til en god forståelse av struktur-aktivitet forholdet (SAR) innenfor denne kjemiske gruppen. Mens de fleste forbindelser beskrevet er mindre potente ENN SR141716, to av dem er verdt å nevne, SR147778 OG AM251, selv om begge kan ha virkning på mu opioidreseptorer også.SR147778 (surinabant), en andre generasjons antagonist, har lengre virkningstid enn rimonabant og forbedret oral aktivitet. Denne økte virkningsvarigheten skyldes sannsynligvis tilstedeværelsen av den mer metabolisk stabile etylgruppen i 4-posisjonen til pyrazolringen. En annen endring er erstatning av 5-fenylklorisubstituenten med brom.

diarylpyrazolderivatet, AM251, har blitt beskrevet hvor klorsubstituent har blitt erstattet av jod i para-posisjonen til 5-fenylringen. Dette derivatet syntes å være mer potent og selektivt enn rimonabant.

21 analoger som hadde enten et alkylamid eller et alkylhydrazid av variantlengder i posisjon 3 ble syntetisert. Det ble observert at affiniteten øker med økt karbonkjedelengde opp til fem karboner. Også amidanalogene viste høyere affinitet enn hydrazidanaloger. Ingen av disse analogene hadde imidlertid signifikant større affinitet enn rimonabant, men likevel var de litt mer selektive enn rimonabant for CB1-reseptoren over CB2-reseptoren.

Flere forsøk har blitt gjort for å øke affiniteten til diarylpyrazolderivatene ved å stivne strukturen av rimonabant. Når det gjelder den generelle farmakoforemodellen, er enhetene A, B og/Eller C forbundet med ytterligere bindinger som fører til stive molekyler. For eksempel viste den kondenserte polycykliske pyrazolen NESS-0327 5000 ganger mer affinitet for CB1-reseptoren enn rimonabant. Imidlertid har denne forbindelsen en dårlig sentral biotilgjengelighet.En annen forbindelse, indazolderivatet O-1248, kan betraktes som en analog av rimonabant, hvor dens 5-arylgruppe er smeltet sammen med pyrazoldelen. Denne strukturelle modifikasjonen resulterte imidlertid i en 67 ganger reduksjon I CB1-reseptoraffinitet.

disse diarylpyrazolderivatene av rimonabant er oppsummert I Tabell 1.

SR147778	AM251
NESS-0327	O-1248

Other derivativesEdit

Structurally different from the 1,5-diarylpyrazoles are the chemical series of the 3,4-diarylpyrazolines. INNENFOR denne serien ER SLV-319 (ibipinabant), en potent CB1-antagonist som er omtrent 1000 ganger mer selektiv FOR CB1 sammenlignet med CB2 og viser in vivo-aktivitet som ligner rimonabant.en annen tilnærming som ble brukt til å utvikle analoger av rimonabant var å erstatte sentralpyrazolring med en annen heterocyklus. Et eksempel på denne tilnærmingen er 4,5-diarylimidazoler og 1,5-diarylpyrrol-3-karboksamider.

et stort antall smeltede bicykliske derivater av diarylpyrazol og imidazoler er rapportert. Et eksempel på disse er et purinderivat hvor en pyrimidinring smeltes til en imidazolring. Otenabant (CP-945,598) er et eksempel på Et smeltet bicyklisk derivat utviklet Av Pfizer.

Flere forskningsgrupper har studert seks-ledd ring pyrazol bioisosteres. For eksempel ble et 2,3-diarylpyridinderivat vist å være potent og selektivt CB1 invers agonist. Strukturen av denne forbindelsen demonstrerer muligheten for at amiddelen av rimonabant kan deles inn i en lipofil (benzyloxy) og en polar (nitril) funksjonalitet. Andre seksledige ringanaloger er for eksempel pyrimidiner og pyraziner.

i tillegg til de fem og seksledige ringanalogene finnes det andre sykliske derivater som azetidiner. Et eksempel er metylsulfonamid azetidinderivatet som har en 1,1-diarylgruppe som etterligner 1,5-diaryldelen av diarylpyrazolene. Sulfonylgruppen tjener som en hydrogenbindingsacceptor. 1,1-diarylgruppen er også tilstede i derivater som benzodioksoler og hydantoiner.

Asykliske analoger er også rapportert. Disse analogene inneholder et 1,2-diarylmotiv som tilsvarer 1,5-diaryl-substituenter av rimonabant. Et eksempel på en asyklisk analog er taranabant (MK-0364) utviklet Av Merck.

Representanter for disse analogene er oppsummert i Tabell 2.

Tabell 2 Representanter for ikke-diarylpyrazolderivater

Type of derivative	3,4-Diarylpyrazoline (Ibipinabant)	4,5-Diarylimidazole	1,5-Diarylpyrrole-3-carboxamides
Type of derivative	Purine (pyrimidine ring fused to an imidazole ring)	Purine derivative (Otenabant)	2,3-Diarylpyridine
Type of derivative	Pyrimidine	Pyrazine	Methylsulfonamide azetidine
type derivat	Benzodioksol	Hydantoin	Acyklisk derivat (Taranabant)

cb1-reseptor antibodiesedit

antistoffer mot cb1-Reseptoren Er Utviklet og introdusert i klinisk bruk i russland. Disse inkluderer brizantin (russisk: Бризантин ®) og Dietressa (Russisk: диетресса ®). Brizantin er indisert for behandling av nikotin tilbaketrekning og røykeslutt og dietressa er indisert for vekttap. Dietressa er tilgjengelig over-the-counter I Russland.