en viktig del av å forstå hvordan disse systemene fungerer for å kontrollere celledeling var oppdagelsen av at p53 påvirker både kreft ogaldring. Tyner et al. (2002) utviklet agenetisk strategi hos mus for å sammenligne effekten av fraværet av p53 eller asmaller enn normalt p53 protein. De to-mutante transgene muselinjene hadde enten en fullstendig sletting av p53-genet (p53 -) eller en avkortet form av p53 (p53m, mutant)som ikke hadde de første seks eksonene av p53-genet (Figur 2).
første halvdel av studien sammenlignet tre grupper mus:gruppe 1, p53+ / p53-(slettingav en kopi av p53); gruppe 2, p53+ / p53m(delvis delesjonsmutant); og gruppe 3, p53+ / p53+(vill type, normal). Tabell 1 viser disse tre gruppene og deres eksperimentelle resultaterrelatert til kreft og aldringsfenotyper. Interessant nok utviklet ingen av musene i gruppe 2, med det avkortede p53-proteinet, livstruende svulster, mens 45% av gruppe 3 (villtype) og over 80% av gruppe 1 utviklet seglivsfarlige svulster. Gruppe 2-mus hadde også en mellomlevetid midtveis mellom den svært korte levetiden til gruppe 1 og den lengre levetiden til gruppe 3vill type mus. Konklusjonen fra disse dataene er at den partielle p53-mutasjonen reduserte forekomsten av kreft, og samtidig syntes å forårsake et underskudd i levetid, ikke en lengre levetid.
| Tabell 1. Experimental results from genetic mousestudies with p53 mutants | |||
| Genotype | Cancer phenotype | Agingphenotype | |
| Group 1 | p53+/p53- (complete deletion) | 80%had tumors | Muchshorter life span |
| Group 2 | p53+/p53m (partial mutant) | None | Shorterlife span |
| Group 3 | p53+/p53+ (wild type) | 45%had tumors | Normallife span |
| Tilpasset Fra Tyner etal. 2002 | |||
tidligere enn vill-type mus gjorde (figur 3).
I andre halvdel av studien Tyner Og kollegerspurte om p53-mutanten fungerte annerledes i nærvær av normal p53. De oppdrettet en ekstra transgen muselinje med p53 – / p53m mutantalleler og fant at disse musene ikke hadde den sterke svulstbeskyttelsen og viste en mye mindre levetid effekt. Så mutanten p53 trengte på en eller annen måte å jobbe ikonsert med normal p53 for å få effekt. Som en generell observasjon rapporterte forskere at celler fra p53 + / p53m heterozygot viste seg å være omtrent tre ganger så harde tiltransform som villtype celler. Således, selv om disse cellene var resistente motkreft, forårsaket denne p53+/ p53mbakgrunnen også tidligere aldring. Faktisk syntes aktiviteten til p53 i disseheterozygoter å være særlig høyere enn sin aktivitet i naturen type.It syntes at en slik endring, mens apriori, ville være bra mot både kreft og senescence, men det viste seg ikke å være tilfelle.
Senere, Mooreet al. vist at i culturedcells med samme mutasjon forårsaker avkortet p53 protein, dette avkortet protein kom inn i kjernen og colocalized med normal p53. De studerte også p53-proteinets halveringstid i celler og fant at heterozygotene med en kopi av mutanten p53 hadde en tredobbelt økning i stabiliteten til det normale p53-proteinet, sammenlignet med stabiliteten i den ville typen alene, noe som betyr at stabiliteten til proteinet ble forbedret over normal. Disse resultatene i dyrkede celler utvidet og bekreftet studienutført Av Tyner et al. i mus. Videre var dette den første celledeling respons vei oppdaget å arbeide via p53 og tydelig modulere både cancerincidence og aldring.
i rb-banen, som kan signalere ut av celledivisjonssyklusen, forårsaker hendelser SOM DNA-skade eller utilstrekkelig replikering til korte telomerer ved kromosomendene redusert CDK-signalering. Dette, inturn, øker Rb proteinkinaseaktiviteten og øker dermed aktiviteten til transkripsjonsfaktoren E2F. Hva er betydningen AV E2F? Thistranscription faktor binder seg TIL arrangører AV RNA polymerase subenheter andother proteiner som trengs For S-fasen til å begynne, og det bidrar til å starte celldivision (Campisi 2003; Weinberg 1995). Således ser det ut til at både p53 ogrb-banene påvirker de samme cellesykluskontrollmekanismer.
