Artikler, se p 2919, 2931, 2960, 2963 og 2967

Moderne reperfusjonsbehandling for de tidlige stadier av akutt myokardinfarkt, som egentlig er ganske mirakuløs, hvis du tar en pause for å tenke på det, oppsto fra en grunnleggende forståelse av koronar trombose. Kan vi en dag også kunne gjenopprette funksjon for pasienter som kommer i dager, eller til og med år, etter et hjerteinfarkt? Hvis vi noen gang vil utvikle biologiske behandlinger som gjenoppretter hjertefunksjonen gjennom vevregenerering, må vi forstå det grunnleggende. Dermed er hvordan kardiomyocyttene i hjertet fyller seg selv mer enn en akademisk nysgjerrighet, fordi denne grunnleggende forståelsen vil trolig være avgjørende for å bygge vellykkede regenerative strategier for sviktende hjerter.

i Denne Utgaven Av Circulation, 5 grupper av etterforskere taklet det samme biologiske spørsmålet, og alle nådde samme konklusjon: at celler i hjertet som uttrykker Sca – 1-cellens overflateantigen, ikke blir kardiomyocytter i noen meningsfylt grad og i stedet blir endotelceller. Disse artiklene legger til den voksende kroppen av bevis på at hos voksne pattedyr oppstår våre nye kardiomyocytter fra eksisterende kardiomyocytter og sjelden (hvis i det hele tatt) fra voksne hjertestamceller.1 disse nye artiklene gir Imidlertid ikke bare et stykke puslespill av myokardbiologi; sammen gir artiklene også perspektiv på hvordan vitenskapen utvikler seg over tid til fordel for oss alle. For å forklare dette punktet, er det verdt å vurdere hvordan begrepet voksne hjerte stamceller begynte.

voksne stamceller er celler som kan selvfornyes og også skille seg til ≥2 forskjellige celletyper. Det finnes veletablerte eksempler på voksne stamceller i for eksempel hematopoietisk system, tarmepitelet og hårsekkelen.2 For omtrent 15 år siden var voksne stamceller spennende for alle områder av pattedyrbiologi, av gode grunner.3 bruken av embryonale stamceller var svært kontroversiell på etiske og religiøse grunnlag; derfor syntes voksne stamceller å være løsningen for å regenerere humant vev. George Walker Bush var President I Usa, og han støttet voksen stamcelleforskning, men motsatte seg embryonal stamcelleforskning.4 Voksne stamceller kan potensielt isoleres fra et eksisterende vev( muligens til og med en liten biopsi eller en blodprøve), utvidet og deretter brukt til å lage ubegrenset antall av pasientens egne differensierte celler. Uansett hva vev av interesse, etterforskere ønsket å identifisere og isolere at vevets antatte endogene voksne stamceller.konseptet med bosatt voksne hjertestamceller var derfor ekstremt attraktivt, fordi isolering og utnyttelse av en slik celle teoretisk kunne generere nye autologe celler for å rekonstituere skadede hjerter. Hver pasient kan i hovedsak være sin egen kardiomyocytdonor. Utfordringen for kardiovaskulære etterforskere var å finne voksne hjertestamceller; uten en celleoverflatemarkør for å identifisere cellene, var det som å lete etter en nål i en høstack uten å vite hva en nål ser ut. Dermed vendte mange etterforskere seg naturlig til det voksne hematopoietiske systemet, hvor godt karakteriserte celleoverflatemolekyler som c-kit og Sca-1 allerede var identifisert på stamceller. (C-kit-historien har tatt sitt eget liv og vil ikke bli diskutert i detalj i denne korte redaksjonen.)

Sca-1 er medlem Av Ly6 protein superfamilien; det er minst 35 humane Og 61 Mus Ly6 proteiner.5 funksjonen til musens Sca – 1-celleoverflateprotein er fortsatt ukjent, og det er ingen klar menneskelig motpart (ortholog) av musens Sca-1-protein; regionen av musgenomet som koder For Sca-1 og flere Andre Ly6-proteiner er fraværende i det menneskelige genom.5 I 2003 Rapporterte Oh et al6 å isolere Sca-1 + – celler fra musemyokard; disse cellene kunne dyrkes og styres mot tilsynelatende kardiomyocytter i laboratoriet. I tillegg, når de injiseres i skadede mushjerter, Syntes Sca-1+ – celler å smelte sammen med kardiomyocytter og skille seg inn i kardiomyocytter. Imidlertid kan transplantasjon av celler ikke gjenspeile deres endogene naturlige rolle, Og dermed Studerte Uchida et al7 en mus som uttrykte et fluorescerende protein på celler som på et tidspunkt uttrykte Sca-1. Ved å bruke mus genetisk konstruert for å markere celler som uttrykker et gen, kan man følge disse cellene over tid, en teknikk i utviklingsbiologi kalt » lineage mapping.»Uchida et al konkluderte med at noncardiomyocytter som uttrykte Sca-1 kontinuerlig genererer kardiomyocytter gjennom livet med høy hastighet.7

konseptet Med Sca-1 + – celler som voksne hjertestamceller har til nå ikke blitt fullstendig undersøkt av det bredere vitenskapelige samfunn. I Denne Utgaven Av Sirkulasjon adresserer 2 originale grunnforskningsartikler og 3 forskningsbrev dette konseptet med ny musegenetisk teknologi. Studien av Neidig et al8 beskriver innføring av et legemiddelinducible (tamoxifen, mye brukt for avstamning kartlegging) rekombinase i mus genomet På Sca-1 locus. Ved å slå på rekombinasen med tamoxifen og markere Sca – 1 + – celler, bestemte De Seg For At Sca-1 + – celler ble endotelceller, med svært få kardiomyocytter merket. Vagnozzi et al9 brukte den inducerbare rekombinase-metoden og genererte også en konstitutiv (alltid på) rekombinase ved Sca-1 locus; de fant At Sca – 1 + – celler genererte hjertevaskulatur gjennom utvikling, under aldring og etter skade, med et trivielt bidrag til kardiomyocytpopulasjonen. En tredje studie, Av Zhang et al,10 utviklet en rekke genetisk endrede mus for å identifisere Og spore Sca-1 + – celler i hjertet; de fant At Sca-1 + – celler bare er av endotellinjen. En fjerde studie av Tang et al11 genererte en ny mus med den induserbare Cre-rekombinasen laget sammen Med Sca-1-proteinet og med en selvspaltende peptidsekvens mellom Cre-proteinet og det endogene Sca-1-proteinet; denne strategien forstyrrer ikke den endogene produksjonen Av Sca-1-proteinet. Tang et al11 fant at ingen kardiomyocytter oppsto Fra Sca – 1 + – cellene, Med Sca-1 + – celler som genererte overveiende endotelceller og fibroblaster. Til slutt isolerte En femte studie Av Soonpaa et al12 Sca-1 + – celler fra mus som uttrykte et fluorescerende reporterprotein og en annen reporter som markerte kardiomyocyttkjerner; dette tillot etterforskerne å transplantere Sca-1+ – celler til skadede hjerteceller og avgjøre om cellene ble kardiomyocytter. Soonpaa et al fant ingen kardiomyocytter som oppsto fra de transplanterte Sca – 1 + – cellene.Ved hjelp av mange forskjellige teknikker i mange forskjellige laboratorier viser Disse 5 studiene At Sca – 1 + – celler i hjertet sjelden blir kardiomyocytter, og den dominerende skjebnen til En Sca – 1 + hjertecelle er å bli en endotelcelle(Figur). I ettertid bør Vi ikke bli overrasket over At Sca-1 + celler og c-kit+ celler også, 13 blir overveiende endotelceller i hjertet, fordi disse markørene ble beskrevet i hematopoietiske stamceller. Endotelceller og hematopoietiske stamceller deler mange markører, og utviklingsmessige opprinnelse, også.

gjorde etterforskerne som i utgangspunktet foreslo Sca-1+ – celler som voksne hjertestamceller noe galt? Absolutt ikke. Dette er etterforskere som har gjennomført fremragende vitenskap gjennom sine fremstående karrierer. Disse tidligere studiene brukte de beste teknikkene på den tiden og rapporterte observasjoner som fortsatt er gyldige for tilnærmingene som ble brukt. Spørsmålet om rollen som endogene Sca-1+ – celler manglet imidlertid, og det ventet på lineage-kartleggingsmetoder som diskuteres her. Som et eksempel på hvordan nye teknikker kan endre konklusjoner, utførte mitt eget laboratorium studier for et tiår siden som foreslo betydningen av voksne hjertestamceller,14 bare for å oppdage senere med mer avansert teknologi at eksisterende kardiomyocytter er den primære kilden til en ny myocytgenerering i det voksne pattedyrhjerte.15 videre, selv om studiene i Denne Utgaven Av Sirkulasjon strengt eliminere konseptet At Sca-1+ celler generere betydelige kardiomyocytter i musen, de ikke eliminere muligheten for at hjerte Sca-1 + celler kan manipuleres produktivt i laboratoriet. Endelig kan utvidelsen Av Sca-1 + endotelbassenget gi ny innsikt i angiogenese, Og Derfor Bør Sca – 1 + – celler fortsette som et undersøkende område.i sammendraget viser denne samlingen av nye data at endogene Sca – 1 + – celler ikke er en viktig kilde til kardiomyocytter hos voksne pattedyr, og legger til konseptet at kardiomyocytter selv er cellene som genererer nye kardiomyocytter i det voksne hjertet.16 er dette et tilfelle av at en gruppe etterforskere beviser at en annen gruppe etterforskere tar feil, eller er det nye teknikker som fører til en endring i tolkningen? Sistnevnte er tilfelle her, fordi dette er iboende selve prosessen med vitenskapen selv, og arbeider mot en konsensusforståelse av et konsept med iterasjoner som bruker den beste teknologien som er tilgjengelig på den tiden. Og for det, bør vi applaudere etterforskerne som forfulgte de voksne stamcellestudiene i Dette Spørsmålet Om Sirkulasjon, og etterforskerne som startet eventyret også. I det lange løp er vitenskap mer av en lagsporter enn en individuell.

Fotnoter