Abstract
Bakgrunn: Syklinavhengig kinase 7 (CDK7) har vært anerkjent som en av potensielle terapeutiske MÅL i myc-drevet kreft. Tidligere syntetiserte vi selektiv irreversibel CDK7-hemmer, og vi viste en signifikant inhibering av spredning AV TNBC-og HCC-celler ved nedregulering av c-Myc og MCL-1. VI rapporterer VIDERE YPN-005 av prekliniske data med biologisk karakterisering.
Metoder: ANTIPROLIFERATIV aktivitet AV YPN-005 ble målt i solide tumorcellelinjer med Myc-forsterkning og i hematologiske kreftceller med MCL-1OVERUTTRYKK. For å undersøke virkningsmekanismen TIL YPN-005 ble ekspresjonsnivåene av fosfo-rna-polymerase II, fosfo-CDK2 og-CDK4, BClXL, spaltet-PARP, c-Myc og MCL-1 analysert Ved Western Blot-analyser. CDK7-belegg ble bestemt ved bruk av en biotinylert liten molekylprobe etter inkubering AV TNBC, HCC, AML-celler og hPBMC med YPN-005. Den terapeutiske effekten av YPN005 ble evaluert I tnbc og hcc xenograft musemodell.
Resultater: YPN-005 behandling indusert apoptose og celle syklus arrest. Selektivitet AV YPN-005 PÅ CDK7 ble bekreftet i 468 kinasepanelanalysen. YPN-005 hemmet signifikant spredning AV tnbc, er+ brystkreft, HCC, eggstokkreft, småcellet lungekreft (SCLC), bukspyttkjertel, prostata og ulike typer blodkreftceller og IC50 ble bestemt i 1-20 nM rekkevidde. Inhibering av celleproliferasjon ble ledsaget av nedregulering AV Rna PolII fosforylering, c-Myc og MCL-1-uttrykk. Utvasking analyse Av Western Blot viste at YPN-005 irreversibelt blokkert Rna PolII fosforylering. I tillegg NEDREGULERTE YPN-005 det adaptive immunkontrollpunktet PD-L1 ved uttømming av c-Myc i TNBCs. CDK7-belegg over 90% ble observert I tnbc -, HCC-og AML-celler med 100NM YPN-005. In vivo xenograft-modeller av TNBC og HCC viste at daglig oral administrasjon AV YPN-005 i 21 dager (en gang og 10~20 mg/kg) effektivt hemmet veksten av tumor. Alle musene overlevde og det var ingen signifikante endringer i deres hematologiske profiler.Konklusjon: VÅRE funn tyder på AT YPN-005 er en oralt tilgjengelig, potent OG selektiv CDK7-hemmer som kan brukes til behandling Av Myc og MCL-1 overuttrykkende kreftpasienter. Disse dataene støtter begrunnelsen for å fremme YPN-005 mot IND-aktiverende studier.Dette er Et Av De mest kjente Sitatformatene I Verden: Jakyung Yoo, Jun Hee Lee, Mi Jung Lee, Kang Woo Lee, Ji Eun Min, Jinhwan Kim, Ki-Nam Min, Da-Hye Jeon, Dae Seong Lim, Kwang-Ok Lee. YPN-005, en oral CDK7-hemmer, viser en signifikant antitumoraktivitet I Myc-forsterkede solide svulster og MCL-1 overuttrykt blodkreft . I: Proceedings Av Det Årlige Møtet I American Association For Cancer Research 2020; 2020 April 27-28 Og Juni 22-24. Philadelphia (PA): Aacr; Kreft Res 2020; 80(16 Suppl): Abstrakt nr 4849.
