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知的障害（ID）は、小児期に発症する認知および適応機能の実質的な障害として定義され、推定有病率は1.5％-2.0％である。1次世代シーケンシングを含む新技術の急速な発展により、近年、これまで診断されていなかった多数のメンデル病の解明が可能になっています。 これは、染色体マイクロアレイと全エクソームまたはゲノムシーケンシングの出現前にゲノム全体のレベルで体系的に分析することができなかった知的障害および/またはグローバル発達遅延（ID/GDD）の一見散発的な、非症候群または軽度の異形の形態を持つ子供のために特に当てはまります。 実際、最近の研究では、ID/GDDを持つ個体の急速に増加している病原性のde novo変異を同定しており、したがって、特に発端者-親トリオ全体エクソームシーケンスの力を確立している。2-4

ここでは、ID/GDD、重度の言語障害、および同様の（微妙なが）顔の異形を持つ五つの無関係な個人、三人の男性と二人の女性を報告します（表1;図1）。 全ての個体において、trio whole-exome sequencingはCHAMP1（染色体アライメント維持リンタンパク質1;CAMP、ZNF828、またはC13Orf8とも呼ばれる）の原因となるde novoフレームシフトまたはナンセンス変異を同定した。 CHAMP1(GenBank:NM_032436.2;MIM: 616327)は、有糸分裂中の動原体-微小管付着の維持と正確な染色体分離の調節に関与する亜鉛指タンパク質をコードしており、皮質および精神発達に重要であることが知られている5。6すべての生物学的サンプルおよび画像は、影響を受けた個人の両親によって書面によるインフォームドコンセントが与えられた後に得られた。 この研究は、ヘルシンキ議定書の宣言に従って行われ、それぞれの機関の倫理委員会によって承認された。

最初の発端者（ファミリー Aの個人II-1）は、ヨーロッパ系の健康な無関係な親の最初の子です….. 彼は正常な出生体重と長さと33センチメートル（-2SD）の境界後頭頭前頭頭囲（OFC）と妊娠40週で順調な妊娠の後に生まれました。 摂食障害，嘔吐，体重減少は出生後早期を特徴とした。 発達遅延、筋肉低血圧、および斜視は、最初に3ヶ月の年齢で明らかになった。 遠視は9ヶ月の年齢で診断された。 彼は12ヶ月で転がっていて、12ヶ月で座っていて、30ヶ月でクロールしていて、4年で歩いていました。 四歳で、彼は小頭症（OFC-2.2SD）とtruncalと口腔顔面低血圧と重度の発達遅延を表示しました。 歩行はやや運動失調で，頻繁な手のひらひらやジャクテーションなどのステレオタイプな動きを示した。 彼の行動は非常に友好的で開放的でした。 関節の高可動性と臍ヘルニアに加えて、平らな後頭部、長い顔、前傾した鼻孔を持つ短い鼻、短いphiltrum、薄いとテント状の上唇、everted下唇、尖った顎、高いアーチ状の口蓋、および異形成歯を含む軽度の異形性の特徴が観察された（図1A）。 言語発達は大幅に遅れ、4歳で三つの単語に制限されました。 彼の両親はさらに痛みの感覚の減少を観察した。 4歳で行われた脳MRIでは、脳の軽度の全身萎縮、単純化された回パターン、軽度の小脳皮質異形成が、上後小脳半球が融合し、下前小脳半球が分離された部分菱脳シナプスの軽度の形態に似ていることが明らかになった（図S1）。 リンパ球の従来の染色体解析、口腔スワブ細胞における相間蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）解析、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）、SNRPN遺伝子座メチル化解析（MIM: １ ８ ２ ２ ７ ９）、およびＡＲＸの直接配列決定（ＭＩＭ：３ ０ ０ ３ ８ ２）を行ったが、これらの全ては正常な結果を与えた。 これにより、前に説明したように、健康な両親と発端者の両方のDNAサンプルを用いてトリオエクソームシーケンシングを実行するように促された。簡単には、コードＤＮＡ断片を、Ｓｕｒｅｓｅｌｅｃｔ Ｈ Ｕｍａｎ Ａｌｌ Ｅｘｏｎ５ ０Ｍ Ｂ Ｖ５キット（Ａｇｉｌｅｎｔ）で濃縮し、ｈｉｓｅｑ２ ５ ０ ０システム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）で配列決定を行った。 読み取りを、Burrows-Wheeler Aligner(BWA,v.0.5.87.5)を用いてヒトゲノムアセンブリhg19(UCSC Genome Browser)に整列させ、遺伝的変異の検出をSAMtools(v.0.1.1)を用いて行った。18)、PINDEL(v.0.2.4t)、およびExomeDepth(v.1.0.0)。 バイオインフォマティックフィルタリングは、常染色体劣性または継承のXリンク劣性モードに続いてまれな候補変異体（マイナー対立遺伝子頻度<0.01）を検出しませんでした。 しかし、我々は、タンパク質構造に深刻な影響を持つ単一の非注釈、de novo配列変化を同定した（表S1A）。 CHAMP1におけるcDNA位置1,866bp(c.1866_1867delca)でのこの2bp欠失は、読み取りフレームを変化させ、アミノ酸629(P.Asp622Glufs≥8)で早期停止コドンを誘導すると予測される。 Sanger配列決定により、発端者におけるヘテロ接合c.1866_1867delca変異（図S2）および両方の親の血液DNAからの不在が確認された。

第二の発端者（家族Bの個人II-3）は、非同族オランダの両親の第三の子供です。 その少年は、妊娠39週の目立たない妊娠の後に生まれました。 出生体重は正常だった。 新生児期には摂食障害があり，チューブ給餌を行った。 彼の人生の最初の月には、発達の遅れと視力障害が認められました。 3ヶ月齢の脳MRIは、わずかに遅延した髄鞘形成を示した。 彼は時間の経過とともに改善した重度の低血圧の影響を受けた。 さらに，再発性上気道感染症と誤嚥性肺炎を患った。 2歳の時、検査は腕頭症、低い前頭ヘアライン、hypertelorism、epicanthic折目、および広い鼻橋を含むいくつかの異形の特徴を明らかにした。 彼の身長は-2.2SDであったが、彼の体重とOFCは正常範囲内であった。 2歳の時にいくつかの支援を受けて立つことができた。5年およびサポートなしでしかし3年の年齢で不十分なヘッドバランスの少数のステップを歩きなさい。 彼は、回転、腕と手の動きをねじる、ため息、そして彼の体の揺れによって特徴づけられるステレオタイプの行動を示した。 睡眠時無呼吸の原因と考えられる夜間前頭側頭てんかんはカルバマゼピンで治療に成功した。 彼は最適ではない視覚誘発電位と正常な網膜電図を有する視力が低いにもかかわらず、彼の視力障害の原因はまだ不明である。 5歳の時、再検査では、前述の異形性の特徴に加えて、上記のようなステレオタイプ、スピーチなし、髪の前頭のupsweep、アーモンド形の目、高い口蓋、小さな歯、およびdiasthemaを持つ非常に陽気な少年が示された（図1B）。 臍ヘルニアも発症していた。 時間の経過とともに、基本的な代謝研究、ATRXの配列解析（MIM：300032）、SNPアレイ、およびプラダー-ウィリ症候群（MIM：176270）のメチル化研究は正常な結果をもたらした。 したがって、我々は、前に記載されているように、親および発端者のDNAサンプルを用いてトリオ-エクソームシークエンシングを行った。要約すると、ｅｘｏｍｅ配列決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｕｒｅｓｅｌｅｃｔｘｔ Ｈ Ｕｍａｎ Ａｌｌ Ｅｘｏｎ５ ０Ｍ Ｂキット（Ａｇｉｌｅｎｔ）で濃縮した後、Ｓｏｌｉｄ５ ５ ０ ０Ｘ Ｌ機械（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて行った。 データは、Ｌｉｆｅｓｃｏｐｅソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて分析した。 親および発端者のDNAを用いてde novo分析を行い、タンパク質構造に深刻な影響を及ぼす単一の非注釈付きde novo配列変化を同定した（表S1B）。 これはCHAMP1における一塩基変異体（SNV）c.1768C>Tであり、アミノ酸590（P.Gln590β）でナンセンス変異をもたらした。 サンガー配列決定により、発端者におけるヘテロ接合c.1768C>T変異が確認され（図S3）、両親の血液DNAが存在しないことが確認された。

第三の発端者（家族Cの個人II-2）は、18歳の男性であり、非同族オランダの両親の間に生まれた三人の子供の第二です。 彼は順調な妊娠の後、正常な出生体重と身長で妊娠39週に生まれました。 6週齢のOFCは-2.1SDであった。 低体温症と摂食障害は人生の最初の日を特徴とし、食道逆流が疑われた。 低血圧と発達遅延は最初の数ヶ月で明らかになった。 1歳の時、体重減少に関連する発達遅延および摂食の問題は、代謝分析、脳のMRI、骨年齢の決定、頭蓋骨X線、およびpH-metryにおける正常な結果を明らかにし、広範な臨床研究につながった。 Esophegaeal運動性分析は減少したえん下の動きを示したが、構造異常を除外した。 断続的な外斜視と高遠視（+6.25ジオプター（dpt）、両側）と診断された。 臨床検査では後頭部の重度の平坦化と大きな顕著な上切歯の間隔の増加を認めた。 摂食は時間の経過とともに改善された。 彼は繰り返し上気道感染症と胃炎に苦しんでいた。 モーターのマイルストーンは、9ヶ月で転がって、13ヶ月で座って、30ヶ月で歩いているなど、遅れていました。 彼の言語開発も大幅に遅れました。 彼は3歳の時に最初の言葉を話しました。 血清中のピペコール酸の繰り返し上昇は、コロニー刺激因子、線維芽細胞、および肝臓組織における分析を含む広範な代謝ワークアップを促した。 正常な結果はペルオキシソーム欠損を起こりそうになかった。 18歳での最後の訪問では、彼の体重、長さ、およびOFCは正常範囲（体重-2.7SD;高さ-2.9SD;OFC-3.1SD）を下回っていた。 自閉症と診断されていた。 彼はぼやけたスピーチで短い文章で話しました。 彼は音楽と水泳を愛し、彼のコンピュータをうまく操作することができました。 彼の行動は友好的だった。 両親は痛みの感覚の低下を報告した。 臨床検査では、筋肉の低血圧、特に口の開いた外観と唾液分泌を伴う口腔顔面の低血圧、長い顔、上肢の裂け目、短いphiltrum、薄い上唇とeverted下唇、尖った顎、および低いセット耳を明らかにした（図1C）。 長年にわたり、核型、アレイCGH、および染色体領域15q11q13の魚とメチル化テストだけでなく、ARX、VPS13B（MIM：607817）、およびUBE3A（MIM：601623）の分析は、病原性の所見なしに行 これにより、発端者と両親のDNAサンプルを用いた診断トリオエクソームシークエンシングを実行するために私たちを促した。 エキソームは、Ｓｕｒｅｓｅｌｅｃｔ Β Ｈ Ｕｍａｎ Ａｌ Ｅｘｏｎ Ｖ５キット（Ａｇｉｌｅｎｔ）で濃縮され、ｈｉｓｅｑ２ ５ ０ ０配列決定システム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）上でｒａｐｉｄ ｒｕｎモードで配列決定された。 読み取りをBWAでhg19に整列させ（BWA-MEM v.0.7.5a）、変異体をGenome Analysis Toolkit haplotype caller（v.2.7-2）で呼び出した。 検出された変異体に注釈を付け、フィルタリングし、Bench Lab NGS platform(Cartagenia)で優先順位を付けました。 De novo変異解析は、検出されたすべての変異体を親変異体および集団変異体に対してフィルタリングすることにより、タンパク質構造に深刻な影響を これはCHAMP1SNV c.1192C>Tであり、アミノ酸398(P.Arg398β)でナンセンス変異をもたらした。 ヘテロ接合体c.1192C>t変異を検証し、サンガー配列決定によりde novoであることが証明された（データは示さない）。

第四の発端者（家族Dの個人II-2）は、オランダ起源の二分性のdiamniotic双子です。 母は父性乏精子症のために細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）による体外受精（ＩＶＦ）後に妊娠した。 妊娠は子癇前症によって複雑になった。 女の子は妊娠37週と2日で生まれ、帝王切開で配達されました。 彼女の出生体重と長さは正常であったが、彼女のOFCは第三センチ以下であった。 出生直後，眼瞼裂の軽度の上昇，ヌチャール折り目を伴う短い首，および腫脹した小陰唇を認めた。 彼女はわずかに低張性だった。 摂食困難と食道逆流は、人生の最初の数週間の間に存在していた、と彼女は10日間チューブ給餌されました。 染色体X、Y、13、18、および21の異数性は、定量的蛍光PCR（qfPCR）によって除外され、アレイCGHは正常な結果をもたらした。 脳ＭＲＩでは，単純化された回パターンの診断は確立できなかったが，回回の減少と広範な溝を示した。 しかし、生後3ヶ月の脳MRIは正常であることが報告された。 磁気共鳴分光法では，コリン，クレアチン，ｎ-アセチルアスパルタート（ＮＡＡ），イノシトール，グルタミン酸／グルタミン，乳酸の異常は認められなかった。 心臓または腎臓の異常は認められなかった。 彼女の運動発達は遅れた。 彼女は18ヶ月の年齢で歩き始めました。 2年と4ヶ月で幼児発達（BSID-III）テストのベイリースケールは12ヶ月の発達遅延を明らかにした;彼女の細かい運動能力と音声発達が遅れた。 彼女の受容的な言語は、彼女の表現力豊かな言語よりも優れていました。 再発性上気道感染症と慢性中耳炎を患っていた。 さらに、高い遠視（+7dpt）および乱視が診断された。 睡眠は著しく妨げられ，メラトニンによる治療では改善はなかった。 睡眠脳波は異常を示さなかったが、両親は彼女が応答していない間に呪文を見つめて報告した。 彼女の行動は非常にオープンで友好的であり、彼女は痛みの感覚が減少しています。 手のステレオタイプ，触覚過敏症，性的自己刺激を示した。 摂食困難は、特に特定の固形食品を嚥下する際に、まだ存在していた。 3歳での臨床検査では、完全な眉毛、epicanthic折り目、広い鼻橋、下まぶたのわずかな外側外転、短いphiltrum、開いた口の外観を持つorofacial hypotonia、薄くてテント状の上唇、顕著な下唇、高いアーチ状の口蓋、小さな歯およびdiasthemaを含む軽度の異形性の特徴が示された(図1D)。 彼女の歩行は不器用で、わずかに広いベースでした。 本発明者らは、単一の非注釈付きのde novo配列変化を同定したファミリー Bの個々のII-3について上記のように、親および発端者のDNAサンプルを用いてトリオ ＣＤＮＡ位置６ ３ ５（ｃ．６ ３ ５ｄｅｌｃ）でのこの１ｂｐ欠失は、読取フレームを変化させ、アミノ酸２ １ ８（Ｐ．Ｐｒｏ２ １ ２Ｌｅｕｆｓ≦７）で早期停止コドンを誘導すると予測される。Ｓａｎｇｅｒ配列決定は、発端者（データは示されていない）におけるヘテロ接合性ｃ．６ ３ ５ｄｅｌｃ変異および両方の親の血液ＤＮＡからのその不在を確認した。

独立した有害なde novo CHAMP1変化は、以前に重度の非症候群IDを持つ51人の体系的なトリオエクソームシーケンシング研究で同定されています。2このCHAMP1改変は、補足資料の詳細な臨床説明なしに報告された発端者群の87de novo変異体の一つである。 さらなる影響を受けた個体の欠如のために、この変異体の病原性はその時点では不明のままであった。 特に、これは同一のナンセンス変異であった（c.1192C>T;p.Arg398∗; 図S4)我々はまた、家族Cからの個々のII-2でここで同定されたこと.この第五発端者(家族Eの個々のII-2)は、九歳の少女です,健康な非consanguineousドイツの両親の第二子. 彼女の母親は24歳でウィルムス腫瘍を発症したが、それ以上の家族歴は目立たなかった。 発端者は、正常な出生体重および長さを有する妊娠40週後の真空抽出によって生まれた。 出生時のＯＦＣは不明であるが，四週齢では正常範囲内であった。 精神運動発達遅延は人生の二年目に明らかになった。 彼女は11ヶ月の年齢でクロールを開始し、20ヶ月の年齢で歩き始めました。 36ヶ月の年齢でデンバースケールのテストは、特に言語開発のすべての機能の遅延を明らかにしました。 確かに、スピーチの発達は著しく遅れており、彼女は4歳8ヶ月で十語を話しただけでした。 彼女の受容的な言語能力は比較して優れていたが、まだ彼女の年齢のために遅れていた。 基本的な代謝研究、脳波、および3歳の脳MRIは正常な結果をもたらした。 4歳の時の神経学的検査では、口腔顔面低血圧が明らかになった。 両親は痛みの感覚の低下を説明した。 4歳8ヶ月の検査では、彼女の体長とOFCは正常範囲内であったが、彼女は太りすぎだった（BMI19.8、+3SD）。 彼女は、眼瞼裂、上眼瞼ひだ、低セット耳、顕著な鼻、短いphiltrum、薄くてテント状の上唇、顕著な下唇、および高いアーチ状の口蓋を有する開いた口の外観を含む軽度の異形の顔の特徴を示した（図1E）。 彼女の歩行は不器用だった。 彼女の行動は非常に友好的で開放的でした。 8年11ヶ月の最後の検査では、彼女の長さとOFCは正常範囲にとどまったが、肥満は増加していた（BMI23.3、+3.3SD）。 彼女のスピーチはぼやけていて、彼女は3つの単語の文章で話し、さらに手のサインを使用しました。 口腔顔面低血圧はまだ存在していた。 両親はまた、truncal低血圧を報告した。 一方、遠視（右、+4.50dpt;左、+3.50dpt）および両側乱視と診断された。 Trio exome-sequencing studyに含める前に、核型分析、prader-WilliおよびAngelman（MIM）の染色体領域15q11q13に関するFISHテスト: １ ０ ５ ８ ３ ９）症候群、脆弱Ｘ分析（ＭＩＭ：３ ０ ０ ６ ２ ４）、ＭＬＰＡ Ｐ２ ４ ５（微小欠失症候群−１、Ｍｒｃ Ｈｏｌｌａｎｄ）、およびアレイ−ＣＧ Ｈ分析は正常な結果を与えていた。

まとめると、de novo有害なCHAMP1変異を有するすべての個人は、IDの影響を受け、運動発達の遅延が特に重度の発達遅延を伴う。 運動発達は時間の経過とともに改善したが、言語障害は残った。 すべての個体は、筋肉、特にtruncal、低血圧に苦しんだ。 口腔顔面低血圧は四つの発端者で観察された。 短いフィルトラム、テント状の上唇、およびエバート状の下唇を含む同様の異形性の特徴は、すべての個体で観察された。 三つの個体は、眼瞼裂、低セット耳、および長い顔と尖った顎を上向きに提示しました。 友好的な行動はすべての個人に記載されていました。 とう痛感覚の低下，新生児期の摂食困難，遠視，高アーチ口蓋が認められた。 三つの個人は、ステレオタイプの動きを表示しました。 三つの個体は小頭症を示した。 原因となるCHAMP1変異を同定する前に、いくつかの異なる特定の遺伝子検査が行われていた。 最も重要な遺伝的鑑別診断はＰｒａｄｅｒ-Ｗｉｌｌｉ（ＰＷＳ）およびＡｎｇｅｌｍａｎ症候群（Ａ ｓ）であった。 Ｐｗｓは摂食困難のために三つの発端者で疑われた。 幼児の年齢では、重度の遅れた発語発達、小頭症、および運動失調歩行は、Angelman症候群を三つの発端者で試験した重要な鑑別診断にした。 ＡＲＸ解析は，二つの雄性発端者におけるＩＤと音声遅延のために行われた。

特に、我々の研究で同定された四つのCHAMP1変化のいずれもdbsnp136、ExACデータベース、または1000ゲノムデータに存在しなかった、彼らは集団で非常にまれであり、病気 私達の発端者のCHAMP1突然変異の病原性の性質の付加的な確認の証拠はIDおよび発達の遅れの全体で1,133人の非常に最近の大規模な配列決定の調査(発達障害を解読すること)から来る。 本研究では、有害なde novo CHAMP1の変化は、二つの独立した個人で報告されました。 最初の発端者は、SNV c.1002G>aを持つ少年であり、アミノ酸334（P.Trp334β）でナンセンス変異体をもたらすと予測され、ID、閉塞性睡眠時無呼吸、過剰乳首、および斜頭症を示すことが報告された。 第二の発端者は、SNV c.1489C>tを有する少女であり、アミノ酸497（P.Arg497β）でナンセンス変異体をもたらし、GDD、関節運動亢進、腎収集系およびCNSの異常、不協調、および拡張rectiを示した。 著者らは、CHAMP1を”発達障害における役割についての説得力のある証拠を有する新規遺伝子”と分類した。”4

このように、CHAMP1の変異がID/GDDの単遺伝子の原因であることを確認しています。 この仮定に沿って、CHAMP1変異の有害な効果を強く主張しているこの遺伝子座で110,000以上の配列対立遺伝子を含むExACデータベースに堆積した単一の機能損失CHAMP1変異体はありません。 特に、CHAMP1の機能的変異7に対する遺伝子不耐性を定量化する残留変異不耐性（RVI）スコアは-0.75（13.71番目の百分位）であり、発達障害に関与する遺伝子の平均RVIスコア（0.56;19.54番目の百分位）よりもさらに低い。 これは、CHAMP1の有害な変異体に対する不耐性の程度が、発達障害を引き起こす変異を有することが知られている遺伝子の有害な変異体に対する不

CHAMP1は染色体13q34に位置し、812アミノ酸の亜鉛フィンガータンパク質をコードする単一のコードエクソン（および二つの5′-非翻訳エクソン）を含む。 CHAMP1は有糸分裂制御タンパク質MAD2L2と相互作用することが示され、その紡錘体の局在化のために必要とされた。 CHAMP1は染色体および有糸分裂紡錘体に局在し、cenpeおよびCENPFの動原体への局在を調節する。 さらに、それはキネトコア微小管の添付ファイルとしたがって、適切な染色体アラインメントを調節します。5染色体アラインメントおよび/または紡錘体アセンブリを調節するタンパク質をコードする遺伝子に影響を与える変異は、症候群および非症候群発達障害の様々な確立された原因である。 例としては、ＰＯＧＺ（ＭＩＭ：６ １ ４ ７ ８ ７）、４ＫＩＦ２Ａ（ＭＩＭ：６ ０ ２ ５ ９ １）、ＴＵＢＧ１（ＭＩＭ：１ ９ １ １ ３ ５）、６ＫＩＦ４Ａ（ＭＩＭ：３ ０ ０ ５ ２ １）及びＫＩＦ５Ｃ（ＭＩＭ：６ ０ ４ ５ ９ ３）、８ＣＥＮＰＥ（ＭＩＭ：１ １ ７ １ ４ ３）、９及びＢＵＢ１Ｂ（ＭＩＭ：６ ０ ２ ８ ６ ０）が挙げられる。したがって、ＣＨＡＭＰ１は、発達障害の魅力的な機能的候補遺伝子を表す。 興味深いことに、染色体と有糸分裂紡錘体へのCHAMP1の局在は、亜鉛指ドメインを含むそのC末端領域によって調節されることが示されている。 後者はさらに、適切な染色体アライメントのために必要であることが示された。特に、これまでに同定されたすべての有害なde novo変異は、安定したタンパク質をもたらす場合、この機能的に重要なC末端ドメインの損失につながるp>

特に、CHAMP1を含むいくつかの染色体欠失が報告されている。 染色体13qの顕微鏡的に目に見える欠失は、欠失領域の局在に応じて三つのグループに分けられている。 グループ3の個人、すなわち、13q32に遠位の欠失ブレークポイントを持つものは、中等度から重度のIDによって特徴付けられることが報告されており、大部分の症例では、主要な奇形および成長欠陥が存在しないことが報告されている。13q33–13q34の欠失を有する個人に関する11のより最近の報告は、この臨床スペクトルを拡大している。 例えば、ある個体は、重度の発話遅延を伴う中等度から重度のIDに加えて、口蓋裂、小頭症、および痙縮を有することが報告された。12子宮内の成長遅延、一般化された低血圧、厳しい言語遅れおよびepicanthal折目を含む顔のdysmorphismの別の個人はここに報告されるSNV軸受け個人に類似した社会的に出ここで報告された個体との13の臨床的類似性は、DECIPHERデータベースまたは以前の出版物で報告されたCHAMP1を含む顕微鏡下の欠失を有する個体にも存在する。 染色体バンド13q33および13q34のみに影響する欠失を有する26人のうち23人（最大サイズ13.5Mb、表S2）がID/GDDを表示することが報告されている。 したがって、CHAMP1の欠失が、末端13qの欠失Cnvを有する個体におけるID/GDDの主な原因である可能性があると仮定することができる。 興味深いことに、ここで報告された五人の個体におけるいくつかの他の頻繁な所見は、筋肉の低血圧（n=5）、狭いまたは高いアーチ状の口蓋（n=5）、音声遅延またはアーチ状の上唇（各n=3）、ならびに眼瞼裂または上蓋裂（各n=3）のような13q33–13q34の欠失を有するいくつかの個体にも存在する。 データベースエントリの不完全さを考えると、これはもちろん過度に解釈されるべきではありません。 しかし、公開された発端者の中には、これらの追加機能の3〜4を表示するものもあります。したがって、ＣＨＡＭＰ１は、グループ３染色体１ ３ｑ欠失を有する個体におけるＩＤ以外の臨床的特徴のいくつかに少なくとも部分的に関与し得る。 CHAMP1と完全なCHAMP1遺伝子を包含するより大きな染色体欠失を有する発端者におけるde novo変異を有する個人の臨床所見が同等に見えることを考えると、これは一般的な病因機構としてハプロイン不全の指標である可能性があると推測することは魅力的である。

要約すると、我々はCHAMP1にde novo有害な変異を有する五つのID影響を受けた個体を同定した。 したがって、我々のデータは、発達障害の一原性の原因としてCHAMP1の有害な変異を確立します。 また、CHAMP1変異を持つ個人の最初の詳細な臨床説明を提供し、深刻な表現力豊かなスピーチと遅れた運動発達、筋肉の低血圧、新生児の摂食困難、遠視だけでなく、共通の臨床徴候として、同様の軽度の異形性機能を持つIDを明らかにします。 さらに、我々は、CHAMP1の遺伝子解析は、特に筋肉の低血圧と重度の音声遅延が存在し、PWSとテストが正常な結果を与えている場合、ID/gddの分類されていない、非シ 最後に、我々のデータは、さらに適切な人間の神経の発達と機能のための動原体と染色体アライメントの重要性を強調しています。