老化の科学の理論と実践からいくつかのケースの分析

ケース1。 ポールら。 Mn SOD欠損ショウジョウバエは野生型よりも寿命が低いことを発見し、この変異体が老化のこれらに類似した特性を示す証拠を提供した。 これは他の多くの動物や他のSodについて報告されています。 SOD欠損動物の健康期間も影響を受けます。 最近、IvannikovとVan Remmenは、成体マウスにおけるCu、Zn、およびSODの欠乏が、古い野生型マウスでも起こる特定の種類の損傷を引き起こすことを発見し、古い野生型マ

重要なのは、Paulらの実験の分析。 死亡率の有意な増加は、損傷の発生率が大幅に増加したときに起こるという証拠を提供する。 これらの著者は、MnSODのレベルが徐々に低下し、寿命が徐々に短くなったショウジョウバエ変異体を多数作成した。 しかし、最も興味深いのは、最初の10-20日の本質的に平坦な遅れ期間では、野生型動物の死亡率は変異体の死亡率と変わらず、したがって初期死亡率（α）はSOD欠乏症の影響を受けなかったことである。 著者の分析は、Gompertzモデルに基づいて、それを確認した。 同時に，βおよびγはＳＯＤ欠損の程度に比例して増加した。 何がそのような行動を説明することができますか？ 上記のモデルによれば、明らかな説明は、O2−のレベルの増加は、他の保証メカニズムの失敗のために、他の老化の原因（損傷）が時間内に増加した後にのみ、よ そのような状況では、増加したO2•レベルは、これらの他の損傷の原因（老化）と相乗し、老化の速度を加速し、死を促進する。 第3項以前で説明したように、スーパーオキシドは殺すために他の種の協力を必要とする。

レスベラトロールは、c.elegansの寿命を有意に延長し、他の有益な効果を発揮したが、負のトレードオフは最小限であった。 興味深いことに、レスベラトロールはラグ相を延長することによって寿命を増加させたが、指数相は影響を受けなかった。 これは、レスベラトロールがフリーラジカル、ROS、または他の反応種を直接捕捉することによって作用しなかったことを示している。 この点で，植物化学物質や他の薬剤，特にレスベラトロールの有益な効果は，細胞内濃度が低く，反応性種に対する多数の豊富な細胞内標的と効率的に競合することができないため，反応性種の直接掃気によるものではないことを指摘した。 Phytochemicalsの有利な効果はhormesisが原因であると考えられます。 従って、レスベラトロールが必要な保証制度の失敗およびこうして老化の重要な原因間の共同作用を遅らせた有利な適応を引き起こしたことを推測することは誘惑しています。 実際は、c.elegansおよびマウスを含む複数の有機体のresveratrolの有利な効果はsirtuinsとperoxisome proliferator活動化させた受容器γ coactivator1α（PGC-1α）によって多分仲介され、続いてmitochondrial機能に影響を与

O2•−の影響を受けなかった低い初期死亡率は、保証システムが最大効率で機能し、生物が適応できる状態を反映しているようであり、その期間の強度も低い老化の原因との間にはほとんど相乗効果がない。 Gompertzモデルの枠組みの中で、これはαが故障と損傷に対する所与のシステムの基本的な保護を反映し、βはその保護の劣化率を示すという意見を支持 Kowaldによると、Gompertz方程式は老化を反映しているため、σ（x）は死亡率だけでなく老化を表しています。 パラメータαおよびβは、上述したモデルにおいて、それぞれ、ｖ０およびｎと多かれ少なかれ類似している。

パラメータαおよびβは、上述したモデル したがって，相乗的破壊力（老化の原因）の増加により，老化関連損傷発生率（ｖ ｔ）が時間の経過とともにより速く速く増加しているため，老化速度はかなりの程度まで増加していると結論した。 V0とnが低い種や個体は、長い寿命を持つことが期待されるかもしれません。 確かに、与えられた損傷を許容し、修復する生物の能力だけでなく、時間とともにこれらの能力の低下率も重要な長寿を決定する要因です。 損傷を修復するシステムの故障は、Mitnitskiらのモデルにおける重要な要因である回復時間を増加させることに注意してください。 . したがって、損傷発生率の増加および回復時間の増加の両方が、老化の速度を決定する要因である。

ケース2。 老化の進化論は見直されており、老化のメカニズム論は私たちがどのように老化するかに答えようとするが、進化論はなぜ私たちが老化するのかを説明することができるという見解がある。 GavrilovとGavrilovaによると、これらの理論はまだ「究極の完成した理論ではなく、むしろそれ自体がさらなる精緻化と検証を必要とする一連のアイデア」である可能性があることに留意すべきである。Le Bourgは同様の考えを表現している。

そのような理論によれば、そのような形質は選択によって排除することができないので、生殖後に否定的に影響を与えるときに、負の形質（いくつかの遺伝性疾患を引き起こすもののようなもの）を蓄積する。 第一に、これは、少なくとも高齢者の知恵（フィットネス）が若者の生存に寄与する人間や他の生物の場合には、完全にそうではありません。 したがって、世話をする親がそのような形質を有する場合、子孫は不利であり、増加した自然選択圧力にさらされるであろう。 現在の議論にもっと関連しているのは、進化論の仮説は、なぜそのような病気が生殖後に始まるのかを機械論的な観点から説明していないというこ 時計とは何ですか？ 明らかな説明は、これらのケースでは、実際には2種類のプロセスの間に相乗効果があるということです。 そのうちの1つは老化であり、これは本質的にすべての機能および構造への避けられない損傷であり、2つ目は継承された負の特性による毒性で この相乗作用は、負の形質によって引き起こされる毒性を打ち消す上で重要な保証メカニズムは、後で失敗し始めるまで、最初はほとんど無傷であるため、遅れの後に開始する可能性が高い。したがって、進化論だけでは、私たちが老化する理由の重要な側面を説明していません。

したがって、進化論だけでは、私たち 老化は調節されるが、進化によって完全に停止することができない悪化の避けられないプロセスである;遅かれ早かれそれは病理学的状態および死の開発を引き起こす—これが私達が老化する理由である。 確かに、進化は、長寿/健康保証メカニズムと再生のバランスを切り替えることを含む多くの方法で寿命を大幅に増加させる可能性があります。 しかし、利用可能な限られたリソースのために、進化の創造性は、破壊的な力の執拗な行動の最終結果を防ぐことはできません。 したがって、なぜ、どのように私たちの年齢の質問は、主に機械論的理論によって答えられるべきです。 しかし、進化論は、老化が進化によってどのように、そしてなぜ変調される（加速または減速される）かをよりよく説明することができるはずである。 したがって、KirkwoodとMelovは、老化の「形成」における自然選択の役割について議論しています。 そのような知識は確かに私達が老化を”戦う”ためによりよい作戦を設計するのを助ける。 この点で、出生率が死ぬ前に減少する場合の進化的説明は何ですか？ テキストの後半の議論にとって重要な答えの始まりは、このようにして、個々の生涯の間に加齢に関連した損傷による継承可能な欠陥を獲得する親 確かに、人間の場合のように、他の理由もあります。これは言われている、生殖後に発症する病気に対抗するための少なくとも2つの方法があるはずです。

これは、生殖後に発症する病気に対す 一つは、病気によって引き起こされる毒性メカニズムによって引き起こされる損傷を修復または予防することであり、二つ目は、老化関連の保証メカニズム

もちろん、老化および/または病気の原因が相乗効果を発揮し、お互いの発達を加速させることは悪魔的です。 一方、彼らがどのように相互作用するかを学ぶと、相互作用する原因の一部または1つだけに対抗することによって、少なくとも部分的な治療法を見

提起された点のいくつかについてのより具体的な議論は以下のとおりです。

ケース3。 DNAへの損傷および増加した突然変異の蓄積は頻繁に老化および老化の結果の重要な原因として提案されます。 興味深いことに、酵母を含む最近の研究では、Kaya et al. 若い母細胞と古い母細胞の娘細胞のコロニーに現れる変異をそれぞれ評価し、変異の数は年齢とともに増加したが、その数は驚くほど低かった。 彼らが指摘したように、これは過小評価であるかもしれないが、彼らは（複製）寿命ごとに1つ未満の突然変異を推定した。 彼らはまた、それらの細胞における有意な構造ゲノム変化を観察しなかった。

Kaya et al. これらの結果は、突然変異およびゲノムの変化が一般的に酵母の老化に重要な役割を果たさないことを意味すると解釈され、額面では、それらも加齢の有意な結果ではないと結論づけるべきである。 彼らによると、突然変異は無数のカテゴリに属しています”軽度の損傷形態…孤立して撮影した老化を引き起こさない、老化はまだこれらの損傷形態が寄与する累積的な損傷から生じる可能性があります”。 最後に、彼らによると、「軽度の損傷形態は保護されるにはあまりにも多数である」、これは、フリーラジカル老化理論（FRTA）を宣言した共著者の以前に表明された見解と一致している。

額面で取られ、特に酵母だけでなく他の生物にも有効であれば、これらの結論は、酸化ストレスや老化における突然変異の役割に関する多くの概念や理論が間違っているか、重大な修正を必要としている可能性が高いことを示唆している。 さらに、老化の重要な原因であると考えられているフリーラジカルおよび酸化ストレスは、上記および後のテキストで議論されているように、DNAおよび 最後に、欠陥のあるゲノムの維持とDNA修復は、早期老化の表現型を促進することが知られています。 したがって、このような概念を歴史のゴミ箱にコミットする前に、一般的に、特に酵母における老化のプロセスをよりよく理解するために、著者の作Kayaらによって引用されたいくつかの論文。

彼らの複製寿命の間に酵母はいくつかの損傷と年齢を蓄積することを実証しています。 したがって、古い細胞は、損傷した分子、凝集したタンパク質、および機能不全のミトコンドリアの一部を娘細胞に渡し、非常に古い母親の娘はより短 興味深いことに、古い母細胞の孫娘は明らかに損傷をクリアすることができ、その寿命は若い母親の娘の寿命に回復します。

酵母は、複製寿命の間に老化し、いくつかの損傷を蓄積するが、老化の速度も蓄積された損傷も、母親の最後の娘でさえ永久に損傷するのに十分な広 . 今議論されたことはいくつかの理由から重要であり、一つはKayaらの結論の妥当性に関係している。

Kaya et al. 明らかに矛盾した研究を議論した。 従って、Ｈ Ｕ ｅ ｔ ａ ｌ． 非常に古い細胞の集団におけるゲノム変化の品種のかなりの数を発見し、そのほとんどが分割しなくなっています。 Kaya et al. これらの変化は、最後の娘が出芽した後に起こった可能性が高いことに留意されたい。 彼らはさらに、これらの変化が古い細胞の死に寄与している可能性があり、死をもう一人の娘を芽吹くことができないと定義しているが、それ自体は老化の過程ではないと推測したが、これはこれらの変化の原因を説明していない。 しかし、実際には、分裂をやめたばかりの酵母は、他の初期の分裂後および老化細胞と同じように「死んだ」、および初期の閉経後期間の女性と同じように 実際には、それらのすべては、その後より多くの時間のために生き、老化の対象となり続けています。 破壊的な力は決して休むことはありません。 老化細胞は、最後の娘が出芽した直後に死ぬことはなく、その後数日間代謝的に活性を維持することが知られている。 この点に関して、Ｚａｄｒａｇ−Ｔｅｃｚａ ｅ ｔ ａ ｌ． およびＭｉｎｏｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ． 芽が出なくなったばかりの細胞はまだ死んでいないと警告しています。

したがって、ゲノムの変化や他の形態の損傷は老化に起因し、最後の娘が出芽した後ではなく、その瞬間の前に母親に起こる老化に重要な役割を果 実際、Vijgによって述べられているように、突然変異は、積極的に増殖する組織よりも、有糸分裂後の組織（細胞）においてより容易に蓄積する可能性が高い。 さらに、高齢化は、最後の娘が生まれるまでまたは直前までは比較的緩やかであるが、その後は加速する可能性が高い。 それは生殖後の期間と人生の最後の段階で分裂および/または生物を停止した細胞で継続して老化についての詳細を学ぶために、我々はいくつかの

Laun et al. 古い（老化またはほぼ老化）ではなく、若い酵母細胞における有意な酸化ストレスのための証拠を提示します。Brandesらによるより最近の論文。

彼らは静止期に近づいたときに分裂を停止した酵母を時系列的に老化させることを研究したが、また有益である。 彼らは、細胞が分裂を停止した直後に、酸化促進シフトが起こることを観察した。 具体的には、NADPHのレベルは蛋白質のチオールは劇的に酸化されるようになるが、減ります。 いくつかのケースでは、酸化は自動加速していた。 また、それらの結果から、これらの事象の直後または直後に、最初は無視できた酵母の死亡率が加速し始めたことも明らかである。 酵母が再生を停止した後、彼らは加速された老化と損傷を経験し、作用中の相乗効果の原因を示唆していると結論されるかもしれない。 この加速された老化は、酵母の生殖的なものだけでなく、病理学的状態と実際の（最終的な）死につながった。 酵母の複製寿命の間に、タンパク質凝集体やいくつかの変異などのいくつかの損傷が蓄積し、これが潜在的にさらなる損傷につながる可能性があ 複製寿命の間に蓄積された損傷は、突然変異によるものではなく、細胞の再現能力を排除するのに十分であるが、言葉の文字通りの意味でそれらを殺 その後の期間には、さらなる損傷の結果として、老化が加速し、そのレベルが増加する老化の原因が互いに相乗し、最終的に死に至る可能性が高い。 相乗効果の原因には、ゲノムの変化および凝集体の形成、ならびに酸化ストレスなどの他の形態の損傷が含まれる可能性が高い。

酵母の複製寿命の終わりは、その複製期間の終わりであり、その寿命の終わりではない、とKayaらの結果。

酵母の複製寿命の終わりは、酵母の複製 突然変異は複製を停止するメカニズムの一部ではないことを強く示唆している。 この機構の性質は、BilinskiとZadrag-Teczaによって最近議論されている。 この点で、酸化ストレスは、複製を停止するか、または少なくともそれを誘発する要因の一つであり得るメカニズムのための良好な候補である。 したがって、SODまたはグルタチオンペルオキシダーゼ欠損変異体は劇的に短い複製寿命を持っています。 進化はこのメカニズムを維持し、著しく障害された娘の生産がグループと種にとって有益ではないため、それを完成させ、同期させた可能性が高い。 人間との類推は明らかです。 BilinskiとZadrag-Teczaは、老年学のモデル生物としての酵母の使用について注意を促している。 いずれにしても、酵母やヒトの老化の性質についての正しい理解は、生殖寿命が終わる前に起こる変化だけを研究することによって達成すること したがって、明らかに、酵母および他の多くの細胞および生物は、老化の遅れ期または加速の初期期にあると考えられるかもしれないが、老化は進行しているが、少なくとも生殖期間のほぼ最後の段階までは有意に加速していない。 潜在死亡期間とも呼ばれる遅れ期間から、ヒトの老化と死亡率の加速への移行のタイムラインについての詳細は、SalinaryとDe Santisのレビューで読むことがで このすべては、老化に関連する損傷（変異を含む）が分裂細胞および生殖終了前に全く起こらず、そのような損傷が疾患の発症に寄与しないことを意味すべきではなく、特に酵母よりも時間的寿命が長い生物においては、このような損傷が疾患の発症に寄与しないことを意味するものではない。

Brandesらによって観察された酸化促進シフトが推測されるかもしれない。 種依存性または状態依存性である。 著者らが議論しているように、高齢化したげっ歯類を用いた実験でも同様の変化が観察されたため、これは可能性が高いとは言えません。 最も決定的な結果のいくつかは、老化するショウジョウバエにおいて同様の酸化促進シフトを観察したSohalとOrrの実験室で得られている。 さらに、グルコース-6-デヒドロゲナーゼ、チオレドキシンレダクターゼ、ペルオキシレドキシン3および5などの抗酸化酵素の過剰産生がショウジョウバエの寿命を増加させ、ペルオキシレドキシン3およびペルオキシレドキシン5の両方を発現しないショウジョウバエの寿命は野生型のそれよりも五倍短かったことなどの重要な観察を行った。 Sohal、Orr、および同僚の調査結果の重要性は、私の以前のレビューで強調されました。 Brandesらの結果。

そして、Sohal、Orr、および同僚のROSの生産が大幅に増加したという明確な証拠がないにもかかわらず、FRTAをサポートしています。 これらの著者らが老化酵母とショウジョウバエで観察したことは、酸化促進シフト後に到達した状態が酸化ストレスであり、そう呼ばれるべきであ Siesの元の、そしてまだ有効な定義に従って、酸化圧力は「前の賛成のpro-oxidant–antioxidantバランスの妨害である。”言い換えれば、酸化ストレスは、フリーラジカル、ROS、および他の酸化剤の産生の増加、または酵素および抗酸化物質がこれらの種を掃除し、および/またはそ これらの場合すべてで、損傷を引き起こす種が遊離基、ROSおよび他の酸化剤であることに注意して下さい;これは老化のFRTA/酸化圧力理論の本質である! この点で、NADPHおよびチオールは、不活性化酵素、酸化型の酸化防止剤などの還元的修復に重要である。、他のものの中で。 このトピックは以前にも議論されました。 しかし、フリーラジカル、さらには酸化剤は、一般的には、老化の重要な原因であるが、損傷の原因の一つであり、したがって老化の原因の一つである。 これは多くの人によって実現されたため、FRTAはGTAの重要なものではありますが、一部に過ぎません。

議論中のトピックにとって非常に重要なのは、Gladyshevと同僚によって行われた観察です。 彼らは準備し、H2O2の除去に関与する八チオールペルオキシダーゼ（ペルオキシレドキシンとグルタチオンペルオキシダーゼ）を欠いている変異酵母株（Δ8 この株は、有意に短い複製寿命を有し、明らかに点突然変異の劇的な増加につながる、深刻な損傷を蓄積し、同様に成長速度を減少させた。 さらに，変異体を長期的な変異蓄積に供すると，寿命および成長速度はさらに低下した。 このすべては、特定の酵素の活性を排除または減少させる突然変異が老化を引き起こす可能性があることを示唆しているようであり、この場合、主に酸化ストレスを引き起こすことによって老化を引き起こす可能性があり、それがより多くの突然変異をもたらした。 明らかに、これらの突然変異および他の原因の協力的な行為によって引き起こされる損傷は早い老化で起因し、劇的に突然変異体の生殖能力にも さらに、野生型が必然的に経験するストレス下では、老化がより速く加速することが期待されるかもしれない。 驚くべきことに、単一のチオールペルオキシダーゼの発現が有意に≥8細胞の表現型を減衰させることができた。

Fomenkoらの観察。 本発明は、ｈ２Ｏ２および他のｒｏｓのシグナル伝達および／または毒性および老化を引き起こす薬剤としての役割についての議論のために重要である。 したがって、彼らは、Δ8変異体がH2O2に応答して遺伝子発現を活性化および抑制することができないことを見出した。 著者らによって議論されているように、これは、h2O2がペルオキシダーゼの基質であるためにのみ酸化還元シグナル伝達のプロセスに関与し、他のチオール、タンパク質などとの副反応に関与していることを示唆している。 もしあれば、多くの人が信じているものとは対照的に、重要でない役割を果たす。 H2O2のこれらの副反応は、特定のシグナル伝達において役割を果たすのではなく、常に（還元的またはそうでなければ）修復する必要がある損傷を引 関連文献の分析は実質的に永遠に継続されるかもしれないが、これまでに行われたものは、議論のポイントを証明しなければ本質的に強く支持する