世話人遺伝子

腫瘍抑制遺伝子の単一のコピーの変異は、多くの遺伝子が完全に新生物状態に到達するために変異しなければならない場合、がんになりやすい個体を作るのはなぜですか？ 腫瘍抑制遺伝子の多くはまた、いくつかの役割を果たしています,直接的または間接的に,として’世話人.”世話人遺伝子は、他の遺伝子を健康に保つ（すなわち、突然変異を抑制する）ことを担う遺伝子である。 いくつかの世話人能力を有する腫瘍抑制遺伝子の良い例は、p53遺伝子である。 従ってこの遺伝子はすべての人間の腫瘍の50%に突然変異し、癌の進行への主要な貢献者です。 直接成長調節の役割を果たすことに加えて、p53は、ゲノムが損傷変異から回復するのを助ける上で二次的な役割を果たしている。 それはDNAの複製前に細胞周期の”チェックポイント”の重大な役割を担います、それは細胞が傷つけられたDNAを休止し、修理するようにするか、または したがって、p53遺伝子の欠陥は、それ自身のDNAへの損傷をケアする細胞の能力を低下させる。 これは、自発的に、または突然変異原への曝露のために、より高い突然変異率をもたらし、他の遺伝子における欠陥の急速な蓄積をもたらす。しかし、真の「世話人」遺伝子は、一般的にDNAの修復に直接関与しており、通常p53突然変異に関連するものよりもはるかに高い突然変異レベルを作成します。

さらに、変異原に曝されていない細胞でも高い変異率を引き起こす可能性があります。 最もよく研究されている世話人遺伝子の二つは、DNA複製中にmisincorporatedされているDNA塩基のミスマッチ修復に関与する遺伝子であるmlh1とmsh2です。 したがって、これらの遺伝子の突然変異は、遺伝子の点突然変異の速度を大幅に増加させる。 この高い突然変異率では、腫瘍が発生する可能性があるかどうかではなく、腫瘍の発生を引き起こすのに十分な突然変異がいつ発生するかが問dna不安定性には、ミスマッチ修復以外にも、がんでさらに一般的な種類があります。

不安定性のこれらのタイプのメカニズムはあまりよく理解されていないが、それらは、染色体、染色体転座、異数性、および他の染色体異常の主要なセグ これらの染色体の不安定性は、多くの点で癌の進行に寄与する。

DNAのセグメントの欠失は、腫瘍抑制遺伝子の損失をもたらす可能性があります（図3）、腫瘍はより積極的に成長するようにリードしています。 染色体のセグメントの重複は、protooncogeneのコピー数の増加を引き起こす可能性があり（図1）、これらの遺伝子が腫瘍増殖を刺激するためにつながるより高いレベ 染色体転座はまた、癌遺伝子と異なる遺伝子との融合を引き起こすことによって腫瘍形成に寄与することが見出されている（図1）。 染色体の転座は通常他の染色体の別の遺伝子が付いている原発癌遺伝子の融合で起因します。 身体の組織における融合遺伝子の発現パターンは、通常、正常な原発癌遺伝子発現に関連して変化する。 再度、これは特定の腫瘍のタイプで起因できます。

ブルーム症候群やファンコーニ貧血などの多くの遺伝病では、主な欠陥は染色体不安定性であると思われます。 これらのシンドロームの個人はtumorigenesisにまた非常に敏感です。 したがって、多数の単一遺伝子がこのタイプの不安定性に寄与し得ることは明らかである。 ブルーム症候群遺伝子は、おそらく染色体複製のいくつかの側面に関与しているヘリカーゼであるように見えます。 多くの異なる遺伝子が実際にファンコニの貧血を引き起こす可能性がありますが、その機能は不明です。 したがって、かなりの数の個々の遺伝子は、腫瘍が損傷している場合、腫瘍の染色体不安定性に寄与する可能性が高い。