Introduction

卵巣癌は、2015年に女性の癌関連死亡率の第五位の原因であり、295,414人が2018年に新たに診断された症例、184,799人が2018年に世界的に癌関連死亡した（1,2）。統計的分析は、卵巣癌の症例の90％が上皮性であり、漿液性癌が5年生存率43％の最も一般的な病理学的タイプであることを示している（3）。 上皮癌の従来の治療は、白金およびタキサンベースの化学療法（4）に続いて、細胞誘導手術を伴う。しかし、最終的に化学療法に対する抵抗性の開発治療後に再発を誘発する（5）。 個々の治療を改善し、上皮性卵巣癌患者の予後および生存を向上させるためには、化学抵抗性の正確で堅牢な予測markerofが緊急に必要とされている。 これまでの研究では、reactivestroma signature、がん幹細胞のマーカー、mirna（6-10）などの化学抵抗性関連バイオマーカーの数が同定されていますが、臨床現場では使用されていません。 第一次プラチナベースの化学療法の抵抗の有効なpredictorsは上皮性のovariancancerと患者を扱うためのprovidenovelの作戦を提供します。

ゲノム発現の調節不全は、上皮癌における腫瘍形成および化学抵抗性において重要な役割を果たす。 ゲノミクスベースおよび精密標的療法の開発における以前の進歩は、卵巣癌患者を治療するための新しい戦略を提供してきた（11）。 しかし、これまでの研究では、代替スプライシング（AS）がトランスクリプトアーキテクチャにどのように影響するかを調査するのではなく、遺伝子発現レベ

ASは、転写後修飾プロセスであり、前駆体mrnaから異なるイントロニックまたはエキソン領域を除去し、続いてスプライスエクソンを組み合わせることにより、単一の遺伝子から可変成熟mRNA転写産物を生成する（14,15）。 異なる安定性またはコード電位を有するmrnaを生成し、タンパク質産生の定量的制御を可能にし、不明瞭なタンパク質機能を達成する（16）。 専門的な筋肉機能（17）、血管新生（18）および病理学的プロセスにおける重要な役割をASserves、includinghearing損失（19）、ハンチントン病（20）および癌（21）。 新たな証拠は、ASが腫瘍増殖、浸潤、転移およびアポトーシス（22）などの腫瘍形成過程と関連していることを示唆している。 スプライシング因子は、プレmrnaに結合することによってスプライシングを行い、エクソン選択に影響を与え、スプライシング部位を選択する（23）。 スプライシングファクターは、正常および癌組織（24,25）の間で差動的に発現される。 したがって、signatureprofilesとして識別し、スプライシング因子を探索することは、有用なcancerbiomarkersを明らかにすることができます。

癌におけるASの分析は、癌患者のための以前に未知の予後および治療バイオマーカーの発見を可能にする深い配列決定技術の出現により可能にな ASイベントに基づく予後予測因子は、卵巣癌（26-28）を含む様々なタイプの癌を有する患者において同定された。 しかし、我々の知る限りでは、卵巣癌のように化学抵抗性関連の体系的な分析は、これらが緊急に疾患再発における化学抵抗性の主要な役割のために必 本研究では、癌ゲノムアトラス（TCGA）RNAシークエンシング（RNA-seq）データは、イベントが漿液性卵巣癌における一次白金ベースの化学療法抵抗性の予測因子としてcouldserveプロファイルとしての材料および方法

データ収集

MD Anderson Cancer Center（https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/）によって提供されるTCGA SpliceSeqtoolバージョン1を使用して分析した（29）。 エクソンスキップ（Ｅ ｓ），代替プロモーター（Ａ ｐ），代替ターミネーター（Ａ Ｔ），代替アクセプタ部位（Ａ Ａ），代替ドナー部位（Ａ ｄ），retainedintron（Ｒ ｉ）および相互排他的エクソン（Ｍ Ｅ）の七つのタイプのａ ｓイベントをパーセントスプライシングイン（ＰＳＩ）値を用いて定量した。 卵巣しょう液性嚢胞腺腫（Ｏ Ｖ）のａｓのＰＳＩ値をＴＣＧＡスプライセeqからダウンロードした。 標準偏差>0.05およびPSI値>75%を持つイベントが含まれていました。 ＴＣＧＡ−ＯＶコホートの臨床情報は、Ｔｃｇａｄａｔａｂａｓｅ（＜ｄｉｖ ｉ ｄ＝”０ ８ｆｃ０ｄ０ ３ ４ ５”＞＜／ｄｉｖ＞）から得た（３ ０）。 Ｉ）しょう液性卵巣癌と診断された患者，ｉ ｉ）白金ベースの化学療法を受けた患者，およびｉｉｉ）化学療法によく定義された応答を有する患者を本研究に含めた。 Ａ Ｓ情報のない患者は本研究から除外された。 63スプライシング因子とそれらの情報の合計は、SpliceAid2（31）から得られた。 また、レベル３のｍＲＮＡ発現データをＴＣＧＡデータベースから取得した。

統計分析

一変量ロジスティック回帰分析は、primaryplatinumベースの化学療法抵抗性のためのASイベントの予測値を評価するために行われました。 その後、一変量解析からの上位30番目の重要なASイベントは、多変量ロジスティック回帰分析に含まれ、ASイベントの各タイプごとに個別に予測モデ 赤池情報基準は、最も適切なリスクモデルを選択するために適用された（32）。 Ｒｉｓｋｍｏｄｅｌｓの予測精度を受信機動作特性（ROＣ）解析により評価した。 患者は高リスク群と低リスク群に分類され、スコア中央値をカットオフ値とした。 Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ分析と対数ランク検定を行い，高リスク群と低リスク群の間の全生存（Ｏ ｓ）時間の差を推定した。

抵抗関連スプライシング因子遺伝子は、一変量ロジスティック回帰分析を用いて同定された。 ピアソンの相関試験は、splicing因子遺伝子の発現が有意にイベントとして抵抗関連のPSIvaluesと関連していたかどうかを決定するために使用されました。 このような状況の中では、以下のようなことが考えられます。

すべての分析はRを使用して実行されました（バージョン3.5.2;www.r-project.org).P<0.05は、他の指定がない限り、統計的に有意な差を示すと考えられました。 年齢、等級、FIGO（国際婦人科および産科連盟）のstageand debulkingの状態（33）を含むchemosensitiveおよびchemoresistantグループ間のclinicopathologic変数の相違はunpaired tテストかγ2テストによって、テストされました。

手順

Rは、単変量および多変量ロジスティック分析を実行し、化学抵抗predictionmodelsを構築するために使用されました。 アップセットプロットはUpSetR(version1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html)を使用して生成されました。PROCパッケージ（バージョン1.13.0;http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/）は、ROC曲線を作成し、曲線の下の面積（AUC）を計算するために使用されました。 注釈、視覚化、および統合検出のためのデータベースからの機能注釈結果要約ツールversion6.8(https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp)(バージョン6.8)は、対応する遺伝子(34)の遺伝子オントロジー(GO)(http://geneontology.org)分析のために使用されました。 遺伝子interactionnetworkと相関ネットワークは、Cytoscape（バージョン3.7.1;http://cytoscape.org）を使用して可視化しました。

結果

OVデータにおけるASイベントの包括的な分析

本研究の全体的なプロセスは、図に記載されています。 OVを有する320人の患者のための統合されたASeventシグネチャを、CGAデータベースからキュレーションした（表I）。 図に示すように、イベントとしての七つのタイプが同定された。 1B. イベントとして22,036の合計は、一つの遺伝子がイベントとして複数を持っていた可能性があることを示唆し、7,404遺伝子で検出されました。 ASイベントは、3,835遺伝子で8,280個のESイベント、1,073遺伝子で1,535個のRIevents、2,196遺伝子で4,841個のAPイベント、1,801遺伝子で3,806個のAtイベント、1,291遺伝子で1,735個のADイベント、1,357遺伝子で1,741個のAaイベント、96遺伝子で98個のMEイベントが検出されました(図1)。 1C）。 最も一般的なタイプのASイベントES、APおよびATイベントが続きます。

化学抵抗性-OVデータにおけるイベントとして関連付けられている

TCGAデータベースからのOVdataの一変量ロジスティック回帰分析は、OV患者における化学療法抵抗性に関連するイベントとして915を同定した(P

OV患者における化学療法抵抗性に関連するイベントとして同定された(P

<0.05;テーブルsi）。 これらの中で、151ASeventsは化学療法抵抗性と有意に関連していた（P<0.01; 表SII）、407ASeventsは化学療法抵抗性の危険因子であり、508は化学療法抵抗性の保護因子であった（OR<1）。 915AS事象に関与する677個の遺伝子の分布は、動揺プロットで可視化された（図10B）。 2A）。 合計640の遺伝子は、化学抵抗性に関連するASイベントのonetypeのみを有していたが、37の遺伝子は、それらに関連するASイベントの複数のタイプを有していた。 例えば、GPR56におけるES、AAおよびADイベントは、すべて有意に化学抵抗性（TableSI）と関連していた。

GOバイオインフォマティクス解析は、ASイベントを持つ677genesに対して行われました。 GO分析では、合計13の生物学的プロセスと6分子機能が同定されました（P<0.01;Fig. 2B）。 これらの遺伝子は，”蛋白結合”と”ＲＮＡポリメラーゼＩ Ｉプロモーターからの転写の陰性調節”と有意に関連していることが分かった。 これらの677遺伝子の遺伝子相互作用ネットワーク解析により、RHOA、POLR2G、RPS9、DYNLL1およびRPL13A（より高度の接続性を有する上位5遺伝子）を含むahubが明らかに 2C）。

Ovを有する患者の化学抵抗予測子

各ASタイプ（6つのイベントしかなかったMEを除く）およびすべてのタイプのAsイベントの上位30の最も重要なイベントを、OVにおける化学抵抗の独立予測モデルを識別するための候補として選択した（表SIII）。 多変量logisticregression分析は、組み合わせた30の候補イベントforeach ASタイプとすべてのASタイプのために行われ、Akaikeinformation基準は、最も適切なriskmodel（32）を選択するために使用され 予測モデルを表IIに示す。 カットオフ値としてテーマスコアを使用し、患者を高リスク群と低リスク群に分け、各モデルのORを計算した。 化学抵抗性予測モデルの有効性を評価するために、ＲＯＣ曲線を生成し、Ａｕｃを決定した。 これらの7つのタイプのASイベントを使用して構築された7つの予測因子は、OV患者の化学療法応答を区別することなく、かなりの力を示した。 ESイベントに基づくThemodelは、各タイプのASイベントに基づくthemodelの中で最も効果的な予測因子であり、AUCは0.894であった（図。 3). ASイベントのalltypesに基づくモデルは、0.931のAUCで最高の効率を示しました。 このモデルは、一般的な臨床特性とともに化学療法抵抗性の一変量および多変量ロジスティック分析に利用された。 ハイリスクスコアは、化学抵抗性のための独立した危険因子であった（表IV）。

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. その結果、AP、ES、RIおよびすべてのタイプのイベントに基づくリスクモデルにおける高リスク群の患者は、低リスク群の患者と比較して生存時間が短 4). すべてのタイプのASイベントに基づくリスクモデルでは、高リスク群と低リスク群のOS時間の中央値はそれぞれ1,341日と1,875日であった（図。 ———–

ASsplicing因子の潜在的な相関ネットワーク

ASは、主にスプライシング因子によって規制されています。したがって、キースプライシングfactorsは、ovのイベントとして化学抵抗関連を調節するかどうかを決定することが重要です。 一変数論理学的解析により，ｆｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ因子のｍｒｎａ発現レベルが化学抵抗性と関連していることが明らかになった。 続いて、五つのスプライシングファクターの発現レベルとイベントとしての151のPSI値の相関分析を行った（p<0.01一変量解析で）。 スプライシング相関ネットワークは、有意な相関から生成された（P<0.05;図。 5A）70chemoresistance-イベントとして関連する間、38の保護および32の有害なイベント、および5つのスプライシング因子を含む。 Theprotective asイベントのほとんどは、PTBP1の表現とSH3YL1のAP PSI値、YBX1の表現とRPL15のAD PSI値、SYNCRIPの表現とCLUL1のAP PSIvalueなどの表現スプライシング因子と正の相関 有害なASeventsのほとんどは、TRA2Bの発現とUBAP2LのPSI値、SYNCRIPの発現とRPS24のES PSI値、ELAVL4の発現とes PSI値ofRHOAのようなスプライシングファクターの発現と負の相関 イベントとスプライシング因子の間の代表的な相関をドットプロットに示します（図。 5B-G）。P>

議論

以前の研究は、卵巣癌に関連するイベントとしての単一の機能に焦点を当てています。 グルタチオン特異的γ-グルタミルシクロトランスフェラーゼの上昇発現は、卵巣癌の予後不良に関連している（35）。 研究者らはまた、間葉系スプライシングvariantcd44sのレベルの増加と上皮変異Cd44Vpromotes上皮間葉系移行と卵巣癌細胞の浸潤の発現を減少させることを発見した（36）。 テトラスパニンKAI1のスプライスバリアントは、細胞の移動を誘導し、予後不良（で、その結果、その腫瘍抑制機能を緩和する37）。 化学療法感受性が主である漿液性卵巣癌の生存に影響を及ぼす因子（38）。 しかし、我々の知る限りでは、卵巣癌の化学療法抵抗性におけるASeventsの潜在的な役割を調査した研究はほんのわずかです（39,40）。 多剤耐性関連タンパク質1遺伝子のinovarian腫瘍の例として、トドキソルビシン療法に耐性を付与することが報告されている（39）。VIII欠損切除repaircross補完グループ1（ERCC1）エクソンの過剰発現は、ERCC1（40）のタンパク質発現レベルを低下させることにより、卵巣癌細胞株におけるシスプラチン感 本研究では、ERCC1遺伝子のESイベントが化学療法抵抗性の保護因子であり、ORが0.069、95％CIが0.008-0.638（表SI）であることが示され、これらの結果は前述の研究と一致していることが示された。したがって、これらの研究は、OVのas inchemotherapy耐性の潜在的な役割を示し、OVのASsignaturesのさらなる体系的な研究は、化学抵抗のための潜在的なバイオマーカー andtargetsを識別す

本研究では、TCGAデータベースからのOVを有する320患者からのデータを用いて化学療法抵抗性におけるofAS署名の役割を体系的に分析し、強力な抵抗性予 イベントとして22,036の合計はin7,404遺伝子を検出しました。 ASイベントの約38％がESであり、ESイベントに基づくtheriskモデルは高い効率を示した。 ES eventscanはPCRによって検証されます。 したがって、今後の研究は、ESイベントとmoredetailの化学療法抵抗性との関連を調査する必要があります。 すべてのタイプのASに基づく予測モデルが最良であった効率は、ROC曲線のAUCが0.931に達した。 これは、単一のタイプのAsに基づくモデルのAUCよりもはるかに高かったし、singlemRNA発現（AUC、0.8056）（41）、lncRNAシグネチャ（AUC、0.83）（42）または臨床血清CA125/腹水レプチン（AUC、0.846）（43）に基づ これらの結果から，このモデルはＯＶ患者における化学療法抵抗性の正確な予測を提供できることが示唆された。

さらに、本研究では、化学療法抵抗性におけるスプライシング因子の潜在的役割を検討した。 Ｆｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ因子は化学療法抵抗性と関連しており，それらの可能性のある標的が同定された。 これらの結果から，スプライシング因子がしょう液性卵巣癌の化学療法抵抗性入院患者に関与していることが示唆された。 これらの特定のスプライシング因子の調節が化学療法に対する感受性を高め、疾患発生を予防するかどうかを決定するためには、さらなる作業が必

本研究では、いくつかの制限が提示されました。 現在の研究は、ＴＣＧＡデータベースからのＲＮＡ−ｓｅｑデータに基づいていた。他のデータベースまたは大規模なコホートを使用した検証は、将来の研究に必要です。 OVの生物学的挙動に関連する多数のスプライシングイベントおよびスプライシング因子が同定され、将来の実験研究でさらに評価されるべきである。

要約すると、本研究では、ASeventsが化学療法抵抗性のための貴重な予測因子を提供することが決定された。使用されたモデルは、OV患者における化学療法抵抗性を予測するための効率的なリスク層別化を提供した。 スプライシング因子とＡ ｓとの間の潜在的な関係を探るためにスプライシング相関ネットワークを生成した。 将来の検証のために、多数のvaluabletargetsが識別されました。 本研究では，しょう液性卵巣癌患者における一次白金ベースの化学抵抗におけるASイベントの役割を明らかにし，化学抵抗を克服するための潜在的な標的を提供した。

補足資料

サポートデータ

サポートデータ

サポートデータ

サポートデータ

謝辞

適用されません。

資金調達

本研究は、中国国立自然科学財団（助成番号81872125）と遼寧省科学福祉キャリア研究基金（助成番号20170017）によって支援されました。

データと資料の可用性

presentstudy中に使用および/または分析されたデータセットは、reasonablerequest上の対応する著者から入手できます。

著者の貢献

TSとQYが研究を設計しました。 TSは統計的分析を行い、原稿を書いた。 QYは原稿を改訂し、編集しました。 すべての著者が最終的に読んで承認したmanuscript。

倫理承認と同意participate

データセットの元の記事では、トライアルはallparticipatingセンターの地元の制度審査委員会によって承認され、すべての患者からインフォームドコンセントが得られた。

出版のための患者の同意

適用されません。

競合する利益

著者は、競合する利益を持っていないと宣言しています。

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