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脆性角膜症候群-1(BCS1)は染色体16q24上のznf469遺伝子(612078)のホモ接合変異によって引き起こ

脆性角膜症候群（BCS）は、青色硬化、軽度の外傷後の角膜破裂、円錐角膜またはケラトグロバス、皮膚の高弾性、および関節の高可動性（Al-Hussain et al., 2004). これは、Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群の一形態として分類される（Ｍａｌｆａｉｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2017). 脆性角膜症候群-2（BCS2;614170）は、4q27染色体上のPRDM5遺伝子（614161）の変異によって引き起こされる。

エーラー-ダンロス症候群（EDS VI;225400）の後結腸型は、一度にEDS VIA（リシルヒドロキシラーゼ欠乏症を有する）とEDS VIB（正常なリシルヒドロキシラーゼ活性を有する）に分離された。 Eds VIBという名称は、脆性角膜症候群を含むと考えられていた。 以前はEDS VIBと呼ばれていた別の実体は、CHST14遺伝子（608429）の突然変異によって引き起こされるEDSの筋肉収縮型（601776）として知られている。

Bertelsen(1968)は、青い強膜と脆い角膜を持つ、最初のいとこの両親から生まれた姉妹と兄弟を記述しました。 妹は出生時に青色の硬化症を有していることが認められ、2歳で軽度の転倒後に右角膜破裂を呈した。 修復は失敗し、眼は摘出された。 一年後，軽度の間接外傷の後に再び左角膜の破裂を呈した。 創傷は時間の経過とともに正常に閉鎖されたが、眼は後に網膜剥離のためにamauroticになり、さらに、この眼の角膜直径は正常（14mm）よりもかなり大きかった。 彼女の弟はまた、非常に青色の硬化症を有することが認められ、生後1ヶ月の眼検査では、角膜直径が11mm、正常前房よりも深く、10視度近視を示した。 1歳では、角膜の直径は正常な湾曲を伴う12mmであり、麻酔下のスリットランプ検査では、正常な前房よりも深い、正常な厚さの約三分の一であった非常に薄い角膜を示した。 Fundiは正常であり、発掘されたディスクの証拠はなかった。 出生時に上腕骨遠位部の骨折を認めたが，ｘ線検査では骨密度は正常であり，それ以上の骨折は起こらなかった。 妹の脱核眼の顕微鏡検査では、角膜の薄化がボーマン膜および固有質に局在していることが示され、Bertelsen(1968)は強膜のような中胚葉起源であり、デスメ膜および内皮の厚さは影響を受けなかった。 角膜および強膜の薄化は，部分的にはラメラの数の減少に起因し，部分的には網状線維の過剰量を含む個々のラメラの厚さの減少に起因した。 角膜上皮は正常な数の細胞層を有していた。 Bertelsen(1968)は、この表現型は中胚葉異形成を表していると結論付けた。 両親、2人の姉妹、そして兄弟は近視のない正常な目をしていました。 罹患したsibsは、Marfan症候群（154700参照）またはEhlers-Danlos症候群の徴候を示さず、骨脆弱性の家族歴はなかった。

Stein et al. (1968)は、同族の両親を持つ2人のチュニジアのユダヤ人の兄弟の青い強膜に関連する脆い角膜を報告し、常染色体劣性遺伝を示した。 Hyams et al. (1969)は、Steinらの患者に関連している可能性のあるチュニジアのユダヤ人の少年を報告した。 （1968年）”二人の家族はチュニジアの同じ町から来ているからです。”Badtke”（1941年）は、南チロル出身の青いscleraeと円錐角膜を持つ、同族の両親から生まれた2人の姉妹を報告した。 Tucker（1959）は最初のいとこの両親を持つ兄弟と姉妹の障害を報告し、Arkin（1964）は影響を受けた17歳の少年を報告しました。 の特徴は、ブルースクレラエが含まれていました。; 大きく、曇って、薄く、膨らんだ角膜、生命の早いうちから注意され、buphthalmosを模倣するが、正常な眼圧を伴う;繰り返された破裂を伴う角膜のもろさ;osteogenesis imperfectaのそれらのような歯の異常;骨のひびへの異常な性癖;長く、細い、hyperextensible指;およびヘルニア。 Steinらのチュニジアのケース。 ら（１ ９ ６ ８）およびＨｙａｍｓら（１ ９ ６ ８）。 （1969）は赤い髪を持っていたが、このグループではそれが症候群の一部であることを著者に示唆するのに十分に珍しい発見であった。 Keratoglobusでは、角膜の薄化は一般化されているか、または周辺部にあるが、円錐角膜では主に中心部である。

Greenfield et al. (1973)は、最初のいとこの両親との2つの影響を受けたsibsを報告した。

Judisch et al. (1976)は2人の兄弟をフラジリタス眼と他の異常を調べ、リシルヒドロキシラーゼ活性が正常であることを発見し、この障害をEDS VIAと区別した。 Cadle et al. (1985)はEDS VI表現型ではあるが正常なリシルヒドロキシラーゼと大頭症の追加機能を持つ3姉妹を研究した。 レビューでは、Judischらによって報告された2つのsibsと結論づけられた。 (1976)も大頭症を有しており、Cadle et al. (1985)は、大頭症およびEDS VI表現型が劣性実体であることを示唆した。

Ticho et al. (1980)は、赤い髪、青い強膜、均一なケラトグロバス、および以前の自発的な穿孔からいくつかのleucomataと非常に薄い角質を持つ16歳と8歳の兄弟と姉妹を記載しました。 全身症状は認められず，血液検査は正常であった。 彼らの3人の兄弟とその両親、チュニジアのユダヤ人起源の最初のいとこは、黒い髪と目の異常を持っていませんでした。

Zlotogora et al. (1990)脆性角膜症候群の患者の2つのグループを同定した。 チュニジアのユダヤ人起源の5家族で構成される最初のグループは、すべての影響を受けた個人に赤い髪を特徴としていました。 第二のグループでは、様々な民族起源の9家族が影響を受けた人の髪の色の正規分布を示した。 Zlotogora et al. (1990)は、この遺伝子の遺伝子座が毛色の原因遺伝子の遺伝子座と密接に関連しており、チュニジアのユダヤ人では連鎖不平衡であることを示唆した。

Royce et al. (1990)は、健康で同族のシリアの両親の4歳の娘の赤い髪に関連して脆い角膜と青色の硬化を記述した。 他の特徴は、関節の過伸展性、柔らかい皮膚、および異常に柔らかい軟骨を有する異形成耳介を含んでいた。 電子顕微鏡は、真皮の劇的な超微細構造の変化を示した：その全体の厚さに分布し、20-60ミクロン幅の”穴”または非晶質材料で満たされた繊維のないスペー

Al-Hussain et al. (2004)は、23人の中東の家族から13人の脆性角膜症候群の患者を記載した（サウジアラビアから9人、シリアから2人、ヨルダンから1人、イエメンから1人）。 角膜破裂の28イベントの合計17人の患者で認められた;これらの患者の9は、両側の破裂を持っていた。 4歳までに、患者の50％が角膜破裂を経験していた。 青色硬化症は、検査されたすべての22人の患者に存在し、20人の患者は関節の弛緩を有していた。 ほとんどの患者はまた、過度の脆弱性を伴わずに皮膚の過弾性を有していた。 生化学的に検査された19人の患者はすべて、正常なリシルヒドロキシラーゼ活性を示した。

Christensen et al. (2010)は、もともとBertelsen(1968)によって”dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae”を有すると報告された脆性角膜症候群の兄弟姉妹を再検討した。 最初のいとこのノルウェーの両親の間に生まれた両方の兄弟は、著しく青色の硬化症と薄い角膜を持っていました。 女児では，軽度の間接外傷後に両眼に角膜の破裂が起こった。 巨大角膜炎，深部前房，重度の近視が認められた。 Christensen et al. （2010年）では、家族8人のうち3人を対象に調査した。 42歳と48歳では、それぞれ、両方の影響を受けた個人は、網膜剥離と二次緑内障のために盲目であった。 彼らは非常に薄くて膨らんだ角膜、ビロードのような皮膚、栗色の髪、脊柱側弯症、減少した骨ミネラル密度（BMD）、歯の異常、難聴、および軽度の心臓欠陥を持っていた。 Christensen et al. （２ ０ １ ０）は、ＢＣＳは種々の結合組織に影響を及ぼす障害であると結論した。 著者らは、この疾患では、BMDの減少および非定型歯冠形態がこれまで報告されていなかったことに留意した。 赤い髪を持っている家族の唯一のメンバーだったsibsは、MC1R遺伝子（155555.0004）の共通の赤い髪の変異体R151Cのホモ接合であることが判明しました。 Christensen et al. (2010)は、bcsを持ついくつかの個体における赤い髪との関連が偶然に起こる可能性が高いことを示唆した。

Khan et al. (2010)は、2つのsibが脆性角膜症候群を有し、1つのsibが青色硬化のみを有していた同族シリアの家族を報告した。 高齢の影響を受けたsibは、出生時に青色硬化症を認め、軽度の外傷のために2歳で両側角膜破裂を経験した13歳の少年であり、複数の角膜手術がphthisisを結 検査では青色硬化症を伴う両側のphthisical眼を認めた。 皮膚は薄くビロードのようで，皮下静脈が顕著で，四肢に小さな傷跡が散在していたが，異常な弾力性や関節運動過多はなかった。 また，わずかにアーチした口蓋，両側外反足および外反母趾，および正常な骨密度を有していた。 彼の8歳の妹は青いscleraeとkeratoglobusを持っていた;スリットランプ検査は、以前のDescemet膜剥離のために左眼の薄い角膜と角膜ヘイズを明らかにした。 皮下静脈が顕著な薄いビロードのような皮膚を有していたが，異常な弾力性や瘢痕はなく，有意な関節運動過多を有していた。 Ｘ線写真では不規則なカルバリア，誇張された腰椎前弯，両側のタリペ外反母趾を確認し，骨密度は正常であった。 4歳の妹は出生時に青色硬化症を認めたが、眼の検査は正常であり、身体検査は目立たなかった。

脆性角膜症候群の報告されたチュニジアのユダヤ人患者の1人を除くすべてが赤い髪を持っていたため、Abu et al. (2006)tichoらによって報告された2つのsibを含む、3つの家族からの4つのそのような影響を受けた個体を遺伝子型化した。 (1980),メラノコルチン-1受容体の近くに位置するマーカー(MC1R;155555),赤い髪を担当する主要な遺伝子. すべての4人の患者は16q24マーカーのホモ接合状態で共通のハプロタイプを持っていた;同じハプロタイプは52対照被験者のいずれかで発見されなかった(p0.00001未満)。 BCS遺伝子座は、このようにマーカー D16S3423とD16S3425の間の4.7Mbの間隔にマッピングされました。 報告されたチュニジアのユダヤ人患者の1人では、Abu et al. (2006)は同じ祖先染色体を同定したが、彼らはまた、連鎖間隔からMC1Rを除外し、患者の赤い髪の欠如を説明したテロメア境界を定義した部分的な染色体16単親ジソミーを同定した。

染色体1p36.22上のEDS VI遺伝子座へのリンケージが除外されていた脆性角膜症候群を有する高度に近交系パレスチナの家族では、Abu et al. (2008)染色体16q24上のマーカーを分析し、D16S3420で4.01の最大lodスコアを得た。 影響を受けていない家族のハプロタイプ分析は、原因遺伝子がd16S3422にテロメアに位置しなければならないことを示し、以前にAbuらによって研究されたチュニジアのユダヤ人患者からのデータと組み合わせた。 (2006)では、疾患遺伝子座は、D16S3422とD16S3425の間で2.8Mbに狭められた。

脆性角膜症候群は常染色体劣性疾患である（Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008)は、4つのチュニジアのユダヤ人家族における候補遺伝子ZNF469を分析し、そのうちの一つはTichoらによって最初に報告された家族であった。 (1980)、および脆性角膜症候群を有する1つのパレスチナの家族-1と民族的に一致したコントロールでは発見されなかった2つの異なる1bp欠失（それぞれ612078.0001および612078.0002）のホモ接合性を同定した。

もともとBertelsen(1968)によって報告された脆性角膜症候群の兄弟姉妹では、Christensen et al. (2010)は、5つの亜鉛フィンガードメイン(612078.0003)の第四に影響を与えたZNF469遺伝子におけるホモ接合変異を同定した。

脆性角膜症候群（BCS1）を有する同族シリアの家族からの影響を受けたsibsでは、Khan et al. (2010)ZNF469遺伝子(612078.0004)のナンセンス変異のホモ接合性を同定しました。

Burkitt Wright et al. (2011)は、ZNF469またはPRDM5(614161)遺伝子のいずれかに変異を有するBCS患者の表現型スペクトルが同一ではないにしても非常に類似していることに留意し(BCS2,614170参照)、2つの遺伝子が同じ発達経路内で作用することを示唆している。 Bcs1およびBCS2患者からの変異体線維芽細胞の定量的PCRは、znf469またはPRDM5のいずれかの変異が対照と比較して細胞外マトリックスの開発と維持に関 /p>

Walker et al. ら（２ ０ ０ ４）は、ＥＤＳ ＶＩと同様の臨床的特徴を有するが、正常レベルのリシルヒドロキシラーゼ−１（ＬＨ１；ＰＬＯＤ１；１ ５ ３ ４ ５ ４）を有した４人の患者からの培養線維芽細胞を調べた。 LH1mRNAの正常なレベルはすべての4人の患者で観察されたが、2人の患者でLH2（PLOD2;601865）mRNAのレベルは50％以上減少し、LH3（PLOD3;603066）mRNAでも同様の減少が他の2人の患者で観察された。 リシルヒドロキシル化の減少を示すコラーゲン架橋の明確なパターンは、患者を介してEDSで同定することができたが、コラーゲン架橋パターンとEDS VIB患者の個々のリジルヒドロキシラーゼmrnaの変化との間に明確な相関はなかった。 これらの患者では、テナシン-X（600985）の異常は除外された。 ＥＤＳＶＩＢの基礎は遺伝的に不均一であり，コラーゲンのリジンヒドロキシル化に加えて代替経路が影響を受ける可能性があることを示唆した。