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タンパク質の細胞分裂サイクル25（CDC25）ファミリーは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）複合体を活性化し、細胞分裂サイクルを介して進行を調節する高度に保存された二重特異性ホスファターゼである。 CDC25ホスファターゼは、DNA損傷の場合に活性化されるチェックポイント経路の重要な構成要素でもある。 哺乳動物細胞では、3つのアイソフォームが同定されている：CDC25A、CDC25B（116949）、およびCDC25C（157680）。 ＣＤＣ２ ５Ａは、主に、Ｇ１−Ｓ転移中にＣＤＫ２（１ １ ６ ９ ５ ３）−サイクリンＥ（１ ２ ３ ８ ３ ７）およびＣＤＫ２−サイクリンＡ（１ ２ ３ ８ ３ ５）複合体を活性化するが、染色体凝縮を開始すると考えられるＣＤＫ１（１ １ ６ ９ ４ ０）−サイクリンＢ（１ ２ ３ ８ ３ ６）複合体を活性化することによって、Ｇ２−Ｍ転移中にも役割を有する（Ｂｏｕｔｒｏｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). GalaktionovとBeach（1991）は、奇形癌ライブラリーからヒトCDC25A遺伝子に対応するcDNAをクローニングした。

Galaktionov et al. (1995)は、げっ歯類細胞において、ヒトCDC25AまたはCDC25Bではあるが、CDC25Cホスファターゼは、hras遺伝子のgly12-val変異(190020.0001)または発癌性焦点形成におけるRB1の喪失(614041)のいずれかと協力することを示した。 形質転換体は高度に異数体であり，柔らかい寒天中で成長し，ヌードマウスで高悪性度の腫ようを形成した。 CDC25Bの過剰発現は、テストされたヒト原発性乳癌の32％で検出された。

ゲノムの完全性を保護し、生存を確保するために、遺伝毒性ストレスに曝された真核細胞は、DNA修復のための時間を提供するために増殖を停止します。

Mailand et al. (2000)は、ヒト細胞が、細胞周期のG1からS期への進行に必要とされるホスファターゼであるCDC25Aの迅速なユビキチンおよびプロテアソーム依存性タンパク質分解によって紫外線または電離放射線に応答することを実証した。 この応答は、活性化CHK1プロテインキナーゼ（603078）ではなく、p53（191170）経路を関与し、CDK2（116953）の持続阻害性チロシンリン酸化は、S相とDNA複製へのエントリをブロッ CDC25a依存性細胞周期の停止は、p53-p21軸は、紫外線処理後わずか数時間細胞周期に影響を与えるのに対し、紫外放射の1-2時間後に発生します。 Mailand et al. (2000)は、DNA損傷に対するチェックポイント応答は2つの波で起こると結論した。 CDC25Aの過剰発現は、強化されたDNA損傷と細胞生存の減少につながる、細胞周期の停止のメカニズムをバイパスしました。 Mailand et al. (2000)は、この結果がDNA損傷チェックポイント機構の一部としてCDC25Aの特異的分解を同定し、ヒト癌におけるCDC25Aの過剰発現が腫瘍形成にどのように寄与するかを示唆したと結論した。

電離放射線に曝されると、真核細胞はチェックポイント経路を活性化して細胞周期の進行を遅らせる。 電離放射線によるS相チェックポイントの欠陥は、運動失調-毛細血管拡張症を患っている癌を起こしやすい患者で同定された現象である”放射線抵抗性DNA合成”を引き起こす。 CDC25Aホスファターゼは、DNA合成に必要なCDK2を活性化するが、DNA損傷または失速した複製に応答して分解される。 Falck et al. (2001)ATM(607585)、チェックポイントシグナル伝達キナーゼCHK2(604373)、およびCDC25Aの間の機能的なリンクを報告し、S相チェックポイントの制御にこのメカニズム Falck et al. (2001)は、CDC25Aの電離放射線誘発破壊は、セリン-123上のATMとCDC25AのCHK2媒介リン酸化の両方を必要とすることを示した。 CDC25Aタンパク質の電離放射線誘発損失は、CDK2の脱リン酸化を防止し、DNA複製の一時的な遮断につながります。 Falck et al. ら（２ ０ ０ １）はまた、腫瘍関連ＣＨＫ２対立遺伝子がＣＤＣ２ ５Ａに結合またはリン酸化することができず、これらのＣＨＫ２対立遺伝子、上昇したＣＤＣ２ ５Ａ、または阻害性リン酸化（ＣＤＫ２Ａ Ｆ）を受けることができないＣＤＫ２変異体を発現する細胞が、照射されたときにＤＮＡ合成を阻害することができないことを示した。 Falck et al. (2001)は、それらの結果が候補腫瘍抑制因子としてCHK2を支持し、放射線抵抗性DNA合成を妨げるゲノム完全性チェックポイントとしてATM-CHK2-CDC25A-CDK2経路を同定すると結論した。

Falck et al. (2002)は、NBS1(602667)-MRE11(600814)機能またはCHK2誘発事象のいずれかの実験的遮断が、ヒト細胞における部分的な放射線抵抗性DNA合成表現型をもたらすことを実証した。 対照的に、NBS1-MRE11とCHK2-CDC25A-CDK2経路との同時干渉は、完全に欠陥のATMによって引き起こされるものと同様の完全な放射線抵抗性DNA合成で、その結果、電離放射線によって誘導されるDNA合成の阻害を廃止します。 また、CDC45(603465)複製起源、DNAポリメラーゼの募集のための前提条件にCDK2依存ロードは、正常またはNBS1/MRE11欠陥細胞ではなく、欠陥のあるATMを持つ細胞の照射時に防 Falck et al. (2002)は、電離放射線に応答して、ATMによるNBS1とCHK2のリン酸化は、DNA複製の明確なステップを阻害することによって協力するDNA損傷依存性S相チェックポイントの2

ショウジョウバエでは、減数分裂を介して進行を促進するcdc25ホスファターゼ”撚糸”の発現は、雄生殖細胞における減数分裂の重要な因子をコードする”ブール”（606165参照）によって調節される。 Luetjens et al. (2004)は、一般的なメカニズムが減数分裂停止（270960）と特発性およびnonidiopathic無精子患者で観察された生殖細胞成熟のブロックの根底にあるかどうかを調査しました。 彼らは、免疫組織化学によって、ブールとCDC25Aホスファターゼ、麻ひのヒトホモログの発現を、減数分裂停止、混合萎縮、または正常な精子形成を有する47人の男性 完全な精子形成を有する男性におけるブールタンパク質発現は、レプトテンから後期精母細胞の段階までの段階に制限されていたが、CDC25A発現はレプトテン精母細胞から精子細胞を伸長させるまでの範囲であった。 精母細胞は減数分裂停止（28精巣）とすべての精巣生検に存在していたが、ブールタンパク質の発現は完全に欠けていた。 さらに、ブールが存在しなかったほぼすべての生検では、CDC25Aが付随して欠けていた。 しかしながら、ＢＯＵＬＥまたはＣＤＣ２ ５Ａ発現の欠如を説明することができるｂｏｕｌｅ遺伝子の突然変異または多型は同定されなかった。 著者らは、減数分裂停止を有する不妊男性の主要なグループは、ブールタンパク質とその推定標的であるCDC25A発現を欠いていると結論づけた。 彼らはまた、精子形成不全は、おそらくブールの転写および/または翻訳の調節に関与しているブールの上流の因子から生じると結論した。

Uto et al. (2004)は、アフリカツメガエルChk1を発見したが、Chk2ではなく、thr504でアフリカツメガエルCdc25Aをリン酸化し、そのc末端を介して様々なCdk-サイクリン複合体との相互作用を阻害した。 この阻害ではなく、Cdc25A分解は、Chk1誘導細胞周期の停止と初期の胚におけるDNA複製チェックポイントのために不可欠であった。 Thr504に相当するC末端部位は、酵母からヒトまでのすべての既知のCdc25ファミリーメンバーに存在し、Chk1によるそれらのリン酸化は、そのCdkサイクリン基質との相互作用からすべての検査Cdc25ファミリーメンバーを阻害した。

Madlener et al. (2009)は、42℃の中程度の熱ショックが急速なCDC25Aタンパク質分解および細胞周期進行の減少を引き起こしたことを示した。 ＣＤＣ２ ５Ａの分解は、Ｐ３ ８−ＭＡＰＫ（ＭＡＰＫ１ ４；６ ０ ０ ２ ８ ９）によるＳｅｒ７ ５−ＣＤＣ２ ５Ａのリン酸化と、１ ４−３−３の結合部位を形成するＣＨＫ２によるＳｅｒ１ ７ ７−ＣＤＣ２ ５Ａのリン酸化に依存した（１ １ ３ ５ ０ ８参照）。 熱ショック時に、CDC25Aは急速に核CDC25aタンパク質レベルの減少を伴っていた核周囲空間で14-3-3と共局在化した。 一貫して、Ser177とTyr506でリン酸化することはできません14-3-3結合欠損CDC25a二重変異体は、熱ショックに応答して分解されなかったし、サイトゾル中の14-3-3とCDC25Aの増加共局在の証拠はなかった。 したがって、熱ショック時に、p38-MAPK、CHK2、および14-3-3はCDC25a安定性の拮抗薬であった。 しかし、cdc25AはHSP90Aa1（140571）HEK293細胞では、ゲルダナマイシンとHSP90の特異的阻害はCDC25AがHSP90クライアントタンパク質であることを意味し、HEK293細胞でCDC25Aの分解を引き起こしたため、保護されていた。 HSP90の特定の阻害は、一緒に熱ショックを引き起こし、CDC25Aの分解を加速し、非常に細胞毒性であった。 Madlener et al. (2009)は、CDC25Aは中程度の熱ショックによって分解され、HSP90によって保護されると結論付けた。

CDC25ホスファターゼは、細胞周期を通して細胞分裂キナーゼを活性化する。 Fauman et al. (1998)ヒトCDC25A触媒ドメインの2.3オングストローム構造を決定しました。 結晶構造は，以前に述べたホスファターゼ構造とは異なり，硫黄移動蛋白質であるローダンと同一の折り目を持つ小さなα／βドメインを明らかにした。 Ｃｙｓ-（Ｘ）-５-ａｒｇモチーフを含む活性部位ループのみがチロシンホスファターゼと類似性を示した。 いくつかの結晶では、触媒cys430は、CDC25が酸化ストレス中に自己阻害される可能性があることを示唆し、不変cys384とジスルフィド結合を形成した。 以前は一般的な酸であると提案されていたasp383は、代わりに構造的な役割を果たし、保存された埋設塩橋を形成する。 Fauman et al. (1998)は、glu431が一般的な酸として作用する可能性があることを提案した。

Demetrick and Beach(1993)は、ハムスター/ヒト体細胞ハイブリッドDnaのPCR解析による確認と蛍光in situハイブリダイゼーション 3p21の近くの領域は、腎癌、肺の小細胞癌、および唾液腺の良性腫瘍における核型異常に頻繁に関与している。