細胞のために、膜は生命を区分します。 細胞全体を包み込む細胞膜は、細胞の内部を細胞外空間から物理的に分離する。 しかし、それは単なるパーティションではありません-細胞膜は、神経の発射を調節するイオンの輸送を仲介し、細胞が互いに通信することを可能にするシグナリング分子のためのドッキングサイトを提供し、免疫系が細胞を”非自己”ではなく”自己”として識別することを可能にする分子を含む。”細胞の複雑な内部では、膜結合した区画は、タンパク質処理やエネルギー生産などの重要な生化学的プロセスを実行します。その重要性にもかかわらず、膜について学ぶことはまだたくさんあります。

膜を形成する脂質やタンパク質は常に移動し、細胞のニーズに応えるために自分自身をシフトし、再配列するので、膜を研究することは非常に困難で このダイナミズムは、結晶学のような伝統的な実験技術が流体膜でうまく機能しないため、科学者を悩ませている、と物理学教授Mathias Löscheは説明しています。

“膜は本質的に無秩序です。 結晶学を使って何かを研究したいのであれば、それを結晶化してX線で研究する必要があります。 そのため、何度も繰り返される順序付き構造が必要です。 それは膜ではできないことなので、これらの問題を研究するためには、実験物理学と理論物理学と生物学の両方において、新しい特性評価技術と新し”

MCSの科学者は、膜の分子特性のより深い知識を得るために一連のツールを発明し、使用しています。 この研究は、細胞の正常な動作を理解するための重要な意味を持っており、何が癌や神経疾患につながるHIV、アルツハイマー病やタンパク質処理の誤動作

細胞のセンチネルを過ぎてこっそり

細胞の外膜はゲートとして機能し、侵入者が細胞に侵入するのを防ぎます。 しかし、HIVのようなウイルスは、細胞の保護障壁を通ってこっそりすることができます。 Stephanie Tristram-Nagle、生物物理学の研究の准教授、および彼女の共同研究者John Nagle、物理学および生物科学の教授は、最近HIVがそのような明白な容易さの免疫細胞へのアクセ

科学者たちは、HIVがウイルスの表面に位置するタンパク質gp41を介して免疫細胞と融合することを20年以上にわたって知っています。 科学者たちは、細胞膜と融合する前と後のgp41のX線画像を持っていますが、融合中に何が起こるかを正確に理解することは、今まで謎でした。

Tristram-NagleとNagleは、彼らの研究室で開発された新しい方法を使用して、何千もの完全に水和された脂質二重層のスタックを調製した。 スタックの底部の脂質は固体支持体に付着しており、モデル膜に実験的に研究するために必要な安定性を与え、スタックの上部の脂質二重層は自然な流動性を保持し、生物学的に関連するモデルシステムの重要な要件である。 Tristram-Nagleは、HIV融合ペプチド23（FP-23）、ウイルス融合において重要な役割を果たすことが知られているgp41の短いストレッチで人工膜を播種した。 彼らが開拓したX線拡散散乱技術を使用して、Tristram-NagleおよびNagleはFP-23の存在下で脂質二重層の構造特性を定量化した。 拡散X線データを分析した後、彼らはfp-23が膜を曲げるのに必要なエネルギーを劇的に減少させ、ウイルスが免疫細胞と融合して感染するのをはるかに簡

“細胞では、膜はエネルギーを必要とするすべての時間を曲げている、”Tristram-Nagleは言いました。 「我々は、fp-23を添加すると、膜を曲げるのに必要なエネルギーが最大13倍に大幅に減少することを発見しました。 これは、部分的には、HIV感染がどのように容易に起こるかを説明するのに役立つはずです。”

世紀の議論に新しいひねり

ゲートキーパーとしての役割では、細胞膜は、特殊な膜タンパク質を介して細胞に出入りする分子トラフィックを調 イオンチャネル、細胞膜にまたがるタンパク質は、顕著な例です。 細胞に入り、出るイオンの調整によって、イオンチャネルは神経細胞の電気衝動の開始そして伝播の重大な部品です。 イオンチャネル自体またはそれが存在する膜のいずれかの機能不全は、アルツハイマー病を含む様々な神経学的障害を引き起こす可能性がある。アルツハイマー病に罹患している人の脳には、アミロイドベータ（A Β）と呼ばれる誤って折り畳まれたペプチドを含む不溶性プラークがある。

アルツハイマー病に罹患している人の脳には、アミロイドβ（A Β）と呼ばれる不溶性プラークがある。 A Βプラークは神経細胞の間に蓄積し、Alois Alzheimerが最初に100年前にそれらを発見して以来、この疾患に関与していると考えられています。 近年、科学者たちは、単一のペプチドと成熟したプラークとの間のA Β中間体の凝集体であるA Βオリゴマーが何らかの形で神経細胞膜と相互作用すると推測しているが、細胞毒性の実際のメカニズムは不明のままである。

“我々は、A Βオリゴマーが膜と強く相互作用し、細胞の内側と外側の間のイオン勾配を維持する能力を妨げることを知っています。 しかし、A Βオリゴマーが実際に膜に穴を開けているのか、膜チャネルの重要な特性を変えるのに十分な膜特性に影響を与えるのかを判断することは

中性子散乱技術を用いて、国立標準技術研究所（NIST）のLöscheたちは、A Βが”tethered bilayer lipid membres”（tBLMs）と呼ばれる合成膜モデルとどのように相互作用するかを研究しています。 ＴＢＬＭは、高分子テザーを介して固体基板、例えばシリコンウェハに化学的に連結された脂質二重層から作られる。

“これらのつながれた膜は非常に安定しているので非常に強力です。 私たちは長期間にわたってそれらを操作して測定することができます。 それは5ナノメートルの厚さの流動材料の絶妙に壊れやすいリーフレットのために異常である、”Löscheは言った。

カリフォルニア大学アーバイン校の化学者と共同で、LöscheのチームはA ΒオリゴマーとtBLMsをインキュベートし、メリーランド州GaithersburgのNist中性子研究センターで膜の構造 彼らは、膜がイオンを漏出させる脂質二重層の絶縁特性の破壊を観察した。 しかし、膜漏れの特徴は、Löscheのグループが詳細に研究した他の膜機能不全の特徴とは異なる。 例えば、いくつかの細菌は、宿主細胞膜に挿入され、水で満たされたイオン漏れを引き起こすチャネルを形成する毒素、α-溶血素を放出する。 Löscheによると、α-溶血素の動作モードをA Βの動作モードと比較すると、A Βオリゴマーは膜に単に「穿孔」しないことが明らかになってきています。

Löscheのグループは現在、細胞膜のコンピュータモデルを開発している物理学の准教授Markus Desernoとの共同研究でこの研究を拡張しています。

“実験では多くのことができますが、生物学的膜の本質的な障害のために、原子の詳細や分子動力学のすべての側面を見ることは不可能です。 これらのことは、コンピュータ上で行うことができ、”Desernoは説明しています。

ドイツのマインツにあるMax Planck Institute for Polymer ResearchのDesernoたちは、50,000個の個々の脂質分子からなる人工膜の挙動に従うコンピュータシミュレーションを作成し 各脂質分子は、単に3つの球として表されます。

“私たちのモデルは粗粒です”とDeserno氏は説明します。 “あなたは印象派の絵画と考えることができます。 距離では、すべてがよさそうです。 あなたは睡蓮やバレリーナを見ることができます。 しかし、近くでは、すべての詳細がなくなっています。 私たちは、色のしみではなく、睡蓮で何が起こっているのかに興味があります”と彼は言います。

この粗粒モデルでは、Desernoは膜がどのように曲がり、曲線を描くかなどの重要な特性を捉えることができ、原子レベルを超えているが細胞全体のレベ 彼のモデルはまた多目的である; 彼は、脂質膜に関心のある特定のタンパク質を追加し、それらがどのように相互作用するかを観察することができます。 DesernoとLöscheの次のステップは、A Βが膜にどのように損傷を与えるかについてのより多くの手がかりを得るために、DesernoのコンピュータモデルにA Βタンパク質

結合した膜

細胞の外膜は、重要で生命維持プロセスを実行する唯一の膜ではありません。 細胞は、その内部を小胞体（ER）やゴルジ装置などの膜結合細胞小器官に区画化し、タンパク質産生などのさまざまな作業をより効率的に実行します。しかし、オルガネラの膜は単なる障壁以上のものです。

膜は、ＥＲからゴルジ装置へ、ゴルジ内へ、そしてゴルジから細胞内の最終目的地へタンパク質を輸送する上で重要な役割を果たす。

“膜輸送に機能不全があると多くの病気が起こる”と生物科学の教授であるAdam Linstedtは述べている。 研究者らは、いくつかの神経変性疾患および発達障害を含む、数十のヒト遺伝性疾患が膜輸送の欠陥に起因することを発見した。

Linstedtは、生物科学の助教授であるChristina Leeとともに、ゴルジとERの膜輸送経路を調査し、途中でオルガネラの構造について多くのことを学んでいます。

Linstedtは、ゴルジリボンの形成に関与するタンパク質群、ゴルジサブコンパートメントの複雑な構造、または細管によって相互接続されたスタックを同定した。 スタック、およびそれらの中の酵素は、組立ラインとして機能し、ゴルジを通って移動する何千もの新しく合成されたタンパク質および脂質を処理する。 新たに合成されたタンパク質がスタック内を移動すると、酵素は炭水化物やリン酸塩などの成分を添加することによってタンパク質を修正する。 タンパク質がゴルジを離れる頃には、それは完全に処理されています。 LinstedtはRNA干渉と呼ばれる技術を用いて、ゴルジタンパク質GM130とGRASP65の発現を阻害し、ゴルジスタックがリボンにまとめられていないことを発見した。 リボンのない細胞では、Linstedtは、リンクされていないスタックのいくつかは、より高いレベルの酵素を持っていたが、他のスタックがリボンに配向され、ゴルジ酵素の等しい分布を有する場合とは異なり、より低いレベルを有していたことを発見した。 Linstedtによると、リンクされていないゴルジリボンを持つ細胞は、処理されていないタンパク質を持っていたので、均一な酵素レベルが重要である可能性 処理の障害は、マウスからヒトまで、さまざまな生物に深刻な発達上の欠陥を引き起こす可能性があります。

“誰もリボンが何のためであるかを知らなかった”元plains Linstedt。 リボンは膜ネットワーク全体で酵素濃度を平衡化するために重要であり、タンパク質の正しい処理に必要です。”

ゴルジはタンパク質の最終処理に重要な役割を果たしますが、タンパク質は最初に核から細胞膜に伸びる単一の連続した膜状ネットワークである リーは、ERを研究し、開いた細胞を破壊し、ER膜に静電気的にリンクされた分子を除去する塩で洗浄する生化学的アプローチを取る。 これらの分子を一度に1つずつ試験してER膜への影響を確認した後、Leeは拡張ERネットワークの形成に関与する重要な因子を特定しました。 因子、酵素ヌクレオシド二リン酸キナーゼ（NDKB）の変異体は、すでに細胞内で機能することが知られていたが、膜形態に接続されていなかった。 NDKBはER膜中の酸性リン脂質に直接結合し、拡張された膜ネットワークを安定化する足場を形成するために組み立てられる可能性があることが判明した。「ERで始まり細胞表面に移動する膨大な膜流束があります」とLinstedt氏は説明します。 「この膜流束の多くは、ある区画から小胞が形成され、次の区画と融合することによって生成される。 おそらく、これらのプロセスをよりよく理解すれば、病気と戦うために膜輸送経路を標的にすることができます。”

MCSの科学者は、基本的な細胞機能を理解するために生物学のツールを使用し、膜の物理的性質をいじめるために物理学のツールを使用するように、彼らは健康と病気で膜がどのように機能するかを理解するために一歩近づいています。

“生物学者、物理学者、エンジニア、数学者が一緒にパズルを解くと、新しい洞察にはるかに速く、より自信を持って到着すると信じています”とDesernoは言