MARFAN Foundationからの、動脈瘤、解剖、および主要動脈の破裂を予防または制御するための血管Ehlers-Danlos症候群の人の治療に排他的に使用するためのセリプロロールのFDA拒絶に関する声明

2019年6月25日、FDAは、Acer Therapeuticsが血管Ehlers-Danlos症候群の人の治療のために米国で第3世代ベータブロッカーセリプロロールを独占的に使用するための申請を拒否したことを発表しました。ダンロス症候群（Veds）。 これはまれな（米国では約1/50,000）遺伝的状態であり、（III型コラーゲンをコードする）COL3A1遺伝子の1つのコピーの突然変異に起因し、動脈瘤、解剖、および破裂によ

Marfan Foundationとその専門諮問委員会の代表者は、この薬の基礎となる研究を見直し、celiprololがvEDSを持つ人々の治療のための唯一の承認された薬としての指定を保証しないことに同意している（以下の背景を参照）。 財団は、有益な臨床試験を容易にするために、COL3A1変異を有する影響を受けた個人のレジストリを迅速に組み立てることを推奨しています。

患者は、この状態のためにオフラベルで処方されている米国で利用可能なカルベジロール、ネビボロール、およびラベタロールなどの同様の第三世代ベータブロッカーがあることに注意する必要があります。 Carvedilolおよびlabetalolは両方一般的です;従って、それらは費用で非常に低く、nebivololはやがてパテントを離れて来ます。 しかし、この集団における保護効果を調査するこれらの薬物を利用した試験または長期的な研究はない。

我々は、最適な将来の試験設計は、診断の分子確認を必要とし、アカウントに血管イベントや介入を含む、所定の患者だけでなく、以前の医学的およ 結果は、バイアスを避けるために、治療状態に気づいていない個人によって厳密に定義され、確認される必要があります。 セリプロロール群または対照群（治療なしまたは代替治療なし）への個体の割り当ては、無作為に発生し、研究を通して維持される必要がある。

この提案された前向き、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、および治療の意図は、この分野で標準的であり、vEDSにおけるセリプロロールの利益または利益の欠如を評価するための最も強力かつ決定的な方法である。 また、セリプロロールで治療された個体数とプラセボまたは代替療法を受けている個体数の両方を含む、堅牢な結論に達するのに十分な大きさの研究であることが不可欠である。 テストのための代わりとなる薬物は米国で現在利用でき、安価または動物モデルの保護効果を示した他の薬物である他のベータ遮断薬を含むかもし おそらく必要とされる監視の性質を考えると、裁判の費用は重要であり、複数の情報源からの支援を得る必要があります。

Marfan財団は、マルファン症候群におけるアンギオテンシン受容体遮断薬ロサルタンの小児心臓ネットワーク研究と同様に、プロトコル設計、資金の生成、患者の募集、および患者とその医療提供者の両方の教育を支援することを熱望しています。

背景

1970年代半ば以降、マルファン症候群の人々の測定された中央値の寿命は、約35年から影響を受けていない人口の寿命に近いまで増加してい この長寿の増加は、二つの進歩を反映しているようです: 大動脈の拡大と外科技術の大幅な改善の速度を遅くするように設計された薬物の使用（スキルと大動脈修復のための機器の両方を作成したサポート）。 大動脈の根の成長率は、涙のリスクが経験豊富なセンターで非常に安全であることが証明された外科的処置のリスクを上回ると、弁置換の有無にかかわらず、大動脈根を置換する外科的介入を用いて、非侵襲的に監視することができる。血管Ehlers-Danlos症候群（vEDS）の個人は、動脈、腸壁、および子宮壁の脆弱性につながるCOL3A1に変異を有する。

血管Ehlers-Danlos症候群（vEDS）の個人は、COL3A1に変異を有 動脈瘤、解剖、および破裂は、このグループの罹患率および死亡率の一般的な原因であり、約50年の生存期間の中央値につながる。 マルファン症候群とは対照的に、血管破裂または解離のタイミングおよび部位は予測することが困難であり、罹患した血管セグメントの事前の拡大 外科的修復はまた、組織の脆弱性に起因する合併症のリスクがはるかに高いと関連している。

これらの制限は、動脈合併症、おそらく他の組織の合併症を予防または遅延させる可能性のある医学的介入の必要性を強調しています。

2000年代初頭、パリのジョルジュ-ポンピドゥー病院の遺伝的心臓学グループは、弱いβ-2アゴニスト活性、弱いα2ブロッカー、および直接平滑筋弛緩特性を有する第三世代ベータブロッカーであるセリプロロールの試験を開始した。 死亡率と動脈イベント率に影響を与える十分な証拠があると考えられたため、裁判は三年後に終了しました。 試験には53人が含まれており、決定的な結果を達成するために必要とされるものの元の推定値よりも大幅に小さい数でした。 唯一の33の参加者はCOL3A1変異を有することが判明した、処理（11）と未処理（22）の間の分布は非対称であり、ランダム化が保持されたかどうかは明らかで サブグループ分析では肯定的な効果が示唆されましたが、テストグループは非常に小さく、統計的信頼度は低かったです。

フォローアップ自然史研究には、突然変異が確認されたvedを持つ144人が含まれていました。 重要なことは、この研究は無作為化比較臨床試験ではなかったことです。 無作為化はなく、多くの患者は研究の過程で治療なしまたは代替治療のいずれかからセリプロロールに移行し、治療戦略の比較を制限した。 Celiprololと扱われる人々との比較のために使用される個人のグループは小さく（合計の10%よりより少し）、celiprololの不寛容とみなされたか、または線量の養生法に付着して また、研究の過程でセリプロロール療法に変更された患者の場合、以前は投薬なしまたは代替投薬に費やされた時間は、分析のための研究に含まれてい 患者も研究者も治療状態に盲目にされなかった。 対照群が小さく、バイアスの多くの潜在的な原因のために、この研究の著者は、celiprololがvEDSを持つ人々に保護を与えると結論づけるのに使用できないと結論 この感情は、この作品を記述した出版物に付随する社説にエコーされました。 2018年5月にアムステルダムで開催された国際血管Ehlers-Danlos症候群会議で表明されたコンセンサスは、VEDにおけるセリプロロールの大規模かつ十分に制御された臨床試験の必要性と、この努力を支援するための国際医学界の熱意を強調しました。約2年前、Acer Therapeuticsは、最終的にVEDでの使用が承認された場合、米国でceliprololの唯一の販売代理店になるようFDAに申請しました。 その独占的なライセンスが付与されました。 Acer Therapeuticsは、最初の試験の結果と自然史研究の長期的な安全性と結果に関するデータの組み合わせに基づいて、FDAがceliprolをVED患者にのみ使用することを承認す