InVivoMAb anti-mouse CSF1R (CD115) (Clone: AFS98)

Bauche, D., et al. (2018). “LAG3(+) Regulatory T Cells Restrain Interleukin-23-Producing CX3CR1(+) Gut-Resident Macrophages during Group 3 Innate Lymphoid Cell-Driven Colitis.” Immunity 49(2): 342-352 e345. PubMed

Interleukin-22 (IL-22)-producing group 3 innate lymphoid cells (ILC3) maintains gut homeostasis but can also promote inflammatory bowel disease (IBD). The regulation of ILC3-dependent colitis remains to be elucidated. ここで我々は、Foxp3（+）調節性T細胞（Treg細胞）は、IL-10独立した方法でILC3媒介性大腸炎を防止することを示しています。 Treg細胞は、腸常駐CX3CR1（+）マクロファージではなく、CD103（+）樹状細胞からIL-23とIL-1β産生を阻害した。 また、Treg細胞は、IL-22CX3CR1（+）IL-23とIL-1βのマクロファージ産生の抑制を介してIL-22のILC3産生を抑制した。 この抑制は接触依存性であり、潜在的な活性化遺伝子-3（LAG-3）によって媒介された-免疫チェックポイント受容体-Treg細胞上で発現した。 MHCクラスII上のLAG-3の関与はCX3CR1（+）組織常駐マクロファージの深遠な免疫抑制を運転した。 我々の研究では、腸粘膜の健康は、Ilc3機能に必要な炎症刺激を差し控える常駐マクロファージとTreg細胞の通信によって駆動される軸によって維持され

Gordon,S.R.,et al. (2017). “腫瘍関連マクロファージによるPD-1発現は、食作用および腫瘍免疫を阻害する。”自然545（7655）：495-499。 PubMed

プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）は、免疫寛容の誘導のために活性化されたT細胞上でアップレギュレートされる免疫チェックポイント 腫瘍細胞はしばしばPD-1、プログラムされた細胞死リガンド1（PD-L1）のリガンドを過剰発現し、免疫系からの脱出を促進する。 リガンドまたは受容体のいずれかに結合することによって、PD-1とPD-L1との間の相互作用を遮断するモノクローナル抗体は、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌およびホジキンリンパ腫を含む様々な癌患者において顕著な臨床的有効性を示している。 ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１遮断がＴ細胞を活性化することは十分に確立されているが、この経路が腫瘍関連マクロファージ（Ｔａｍ）において有し得る役割についてはほとん ここでは、マウスとヒトTAMsの両方がPD-1を発現することを示しています。 TAM PD-1の発現は、癌のマウスモデルおよび原発性ヒト癌の病期の増加に伴って経時的に増加する。 TAM PD-1の発現は、腫瘍細胞に対する貪食効力と負の相関し、PD-1-PD-L1の封鎖は、in vivoでマクロファージ食作用を増加させ、腫瘍の成長を減少させ、マクロファージ依存性の方法で癌のマウスモデルにおけるマウスの生存を長くする。 これは、PD-1-PD-L1療法はまた、これらの薬剤と癌の治療のための実質的な意味で、マクロファージへの直接的な効果を介して機能する可能性があるこ

Moynihan,K.D.,et al. (2016). “自然免疫応答と適応免疫応答に係合する組み合わせ免疫療法によるマウスにおける大規模な確立された腫瘍の根絶。”ナットメッド。 ドイ:10.1038/nm.4200. PubMed

細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質（CTLA）-4またはプログラムされた細胞死1（PDCD1;PD-1としても知られている）に特異的な抗体を用いたチェックポイント遮断は、転移性癌における耐久性のある腫瘍退行を誘発するが、これらの劇的な応答は少数の患者に限定されている。 この最適ではない結果は、おそらく、単一のシグナル伝達チェックポイントでの介入によって克服される可能性は低い高度な腫瘍に存在する免疫抑制経路の複雑なネットワークに部分的に起因しています。 ここでは、同系腫瘍モデルとメラノーマの遺伝子組み換えマウスモデルで大きな腫瘍負担を排除するために、自然と適応免疫細胞の様々な募集組み合わせ免疫療法について説明します。 最大抗腫瘍有効性は、四つの成分を必要としました: 腫瘍抗原標的抗体、延長半減期、抗PD-1と強力なT細胞ワクチンと組換えインターロイキン-2。 枯渇実験は、CD8+t細胞、交差提示樹状細胞およびいくつかの他の自然免疫細胞サブセットは、腫瘍退行のために必要であったことを明らかにした。 有効な治療は、免疫細胞の浸潤および腫瘍における炎症性サイトカインの産生を誘導し、抗体媒介性腫瘍抗原取り込みを促進し、抗原拡散を促進した。 これらの結果は、大規模な確立された腫瘍を破壊し、一般的に難治性と見られる実験的な設定で腫瘍の大部分を硬化させることができる組み合わせ免疫療法の本質的な特性を解明するために誘発された内因性免疫応答の能力を示しています。

アーノルド,I.C.,et al. (2015). “Cd11c単球/マクロファージは、IL-23の産生を介して慢性ヘリコバクター hepaticus誘発性腸炎症を促進する。”粘膜イムノール。 土井：10.1038/mi。2015.65. PubMed

炎症性腸疾患では、宿主微生物相互作用の崩壊は、腸内の免疫細胞の持続的な活性化を伴う。 機能研究は、腸の炎症をオーケストレーションにおけるインターロイキン-23（IL-23）のための重要な役割を示唆しています。 IL-23は、急性微生物刺激後の様々な単核食細胞（Mnp）によって産生され得るが、慢性腸炎症を引き起こすIL-23の主要な細胞源についてはほとんど知られて ここでは、細菌主導型大腸炎の生理学的モデルを使用して、この質問に対処しています。 条件付き遺伝子アブレーションと遺伝子発現プロファイリングを組み合わせることにより、我々はCd11C+MNPsによるIL-23産生が腸の免疫病理をトリガするた 単球によるIL-23の発現は、腸内での分化中に取得され、主要組織適合遺伝子複合体クラスII（MHCII）およびCD64の発現と相関していた。 対照的に、Batf3依存性CD103+Cd11B樹状細胞は、このモデルでは細菌誘発性大腸炎のために不可欠であった。 これらの研究は、腸内細菌に対する調節不全応答における単球の病原性の役割を強化し、この応答の重要な構成要素としてIL-23の産生を同定する。 腸の炎症の多様な形態におけるIL-23の機能源のさらなる理解は、IL-23駆動免疫病理を中断することを目的とした新規治療戦略につながる可能性がMucosal Immunology advance online publication2015年8月5日に発表された。 土井：10.1038/mi。2015.65.

Conde,P.,et al. (2015). “DC-SIGN(+)マクロファージは、移植耐性の誘導を制御します。”免疫42（6）：1143-1158。 PubMed

単球系統の組織エフェクター細胞は、その環境に応じて特定の細胞機能を有する異なる細胞型に分化することができる。 表現型、発達要件、および移植耐性の誘導を仲介する免疫保護マクロファージの機能的メカニズムはとらえどころのないままです。 ここでは、共刺激遮断は、CD8（+）T細胞免疫を阻害し、数のCD4（+）Foxp3（+）Treg細胞拡張を促進したDC-SIGN発現マクロファージの蓄積を支持したことを示しています。 機械的には、フコシル化リガンドとTLR4シグナル伝達による同時DC-サインエンゲージメントは、長期同種移植片生存に関連付けられている免疫調節IL-10 DC-SIGN発現マクロファージのin vivoでの欠失は、そのCSF1依存性の開発を妨害するか、またはDC-SIGNシグナル伝達経路を防止することは、耐性を廃止しました。 一緒に、結果はcostimulatory封鎖のtolerogenic効果に新しい洞察力を提供し、臨床における付随の治療上の含意と免疫学的寛容の重要なメディエーターとしてDC-SIGN（+）抑制マクロファージ

Kaminsky,L.W.,et al. (2015). “天然のウイルス感染を生き残るためには、形質細胞様および従来の樹状細胞の冗長な機能が必要である。”J Virol89(19):9974-9985. PubMed

感染の末梢部位から全身に広がるウイルスは、ヒト集団における罹患率および死亡率を引き起こす。 単球、マクロファージ、単球由来樹状細胞（mo-DC）、および樹状細胞（DC）を含む先天性骨髄系細胞は、ウイルス感染中に早期に応答してウイルス複製を制御し、周 自然にマウスに感染するオルトポックスウイルスであるエクトロメリアウイルス（ECTV）は、感染の末梢部位から全身的に広がり、感受性マウスの死をもたらす。 貪食細胞は、ＥＣＴＶに対する応答において必要な役割を有するが、末梢ウイルス感染に対する急性免疫応答の間の個々の骨髄系細胞集団に対する必要条件は、不明確である。 本研究では、骨髄特異的枯渇法の様々なECTV感染の生存における個々の骨髄細胞サブセットの役割を解剖するために使用されました。 我々は、DCはI型インターフェロン（T1-IFN）、ectv感染後の生存のために必要なサイトカインの主要な生産者であることを示した。 マクロファージ、単球、または顆粒球ではなく、DCは、ウイルスの制御とECTV感染後のマウスの生存のために必要とされた。 形質細胞様DC（pDC）単独またはリンパ系常駐DCサブセット（Cd8Alpha（+）DC）単独のいずれかの枯渇は、ECTVへの致命的な感受性を付与しませんでした。 しかし、ＰＤＣまたはＣｄ８Α（＋）ＤＣサブセットの少なくとも１つの機能は、両方の集団を枯渇させたマウスがＥＣＴＶチャレンジに感受性であったので、ＥＣＴＶ感染の生 これらのＤＣサブセットの少なくとも１つの存在は、ＥＣＴＶ複製およびウイルス拡散を減少させ、感染後の生存を促進するサイトカイン産生に十分である。 重要性：天然痘を引き起こすオルトポックスウイルスであるvariolaウイルスの根絶に先立ち、感染した人々の3分の1がこの病気に屈しました。 天然痘の根絶に成功した後、天然痘ワクチンによるワクチン接種率は大幅に低下している。 今では有効な処置がない人獣共通感染症のorthopoxvirusの伝染の増加する発生があります。 さらに、天然痘ワクチンの安全性は、合併症が起こり、罹患率が生じる可能性があるため、大きな懸念がある。 重大なヒト疾患を引き起こす多くのウイルスと同様に、orthopoxvirusesは感染の末梢部位から広がり、全身性になる。 本研究では、mousepoxの原因物質であるECTVによる末梢感染を制御する際の先天性免疫細胞の初期要件を明らかにした。 我々は、感染中の早期にウイルスの広がりを制御する上で、二つの自然免疫細胞サブセットの機能に冗長性があることを報告しています。 これらの細胞サブセットによって媒介されるウイルス制御は、治療法と合理的なワクチン設計のための潜在的な標的を提示する。

Naik,S.,et al. (2015). “共生-樹状細胞相互作用は、ユニークな保護皮膚免疫シグネチャを指定します。”自然520(7545):104-108. Pubmed

スキンは、ホストと環境の間のプライマリインターフェイスを表します。 この器官はまた、組織の恒常性および局所免疫において重要な役割を果たす数兆の微生物の本拠地でもある。 皮膚の微生物群集は非常に多様であり、時間の経過とともに、または環境の課題に対応して改造することができます。 どのように、この複雑さの文脈では、個々の共生微生物が差別的に皮膚免疫を調節する可能性があり、組織生理学のためのこれらの応答の結果は不明 ここでは、定義された整合性が支配的に皮膚免疫に影響を与え、この仕様に関与する細胞メディエーターを識別することを示しています。 特に、表皮ブドウ球菌とのコロニー形成は、表皮にホーム、先天性バリア免疫を強化し、病原体の侵入を制限するIL-17A（+）CD8（+）T細胞を誘導します。 共生特異的T細胞応答は、皮膚常駐樹状細胞サブセットの協調作用から生じ、組織常駐細胞が感知し、微生物群集の変化に応答する態勢を整えているこ この相互作用は、皮膚免疫系がバリア免疫を較正し、侵襲性病原体に対する異種の保護を提供するために変動する共生信号を使用する進化的手段を表すことができる。 これらの知見は、皮膚免疫景観が迅速かつ具体的に定義された共生、組織特異的免疫と病理の我々の理解のための深遠な意味を持っている知見との遭遇

Sheng,K.C.,et al. (2014). “IL-3とCSF-1は、Cd11C+IL-10産生マクロファージの生成を促進するために相互作用します。”PLoS One9(4):e95208. PubMed

複数のサイトカインによって調節される造血のメカニズムを解明することは、血液学における課題のままです。 IL-3は多系統可能性を有するアレルギー性サイトカインであり、CSF-1は制限された系統カバレッジを有する定常状態で産生される。 ここでは、IL-3を介した造血におけるCSF-1の有益な役割を明らかにしました。 CSF-1は有意にIL-3駆動Cd11C+細胞拡張とc57BL/6骨髄から好塩基球と肥満細胞の生成を減衰促進した。 さらなる研究は、ＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１ｒ軸が、Ｃ−Ｆｏｓ関連単球形成を増強することによってＩＬ−３誘導性Ｃｄ１ １ｃ＋細胞生成に有意に寄与したことを示した。 IL-3またはIL-3/CSF-1によって誘導されるcd11c+細胞は、細胞成熟およびエンドサイトーシスにおいて有能であった。 IL-3とIL-3/CSF-1細胞の両方が古典的な樹状細胞の外観を欠いていたし、形態のマクロファージに似ていた。 両方の集団は、LPSに応答して、IL-1、IL-6およびTnf Αに加えて、IL-10の高レベルを生産し、比較的貧しいT細胞刺激剤であった。 総称して、これらの知見は、Cd11C+マクロファージの拡張を調節する単造血を介してIL-3造血経路を媒介するCSF-1の役割を明らかにした。

Greter,M.,et al. (2012). GM-CSFは非リンパ組織樹状細胞の恒常性を制御するが、炎症性樹状細胞の分化には不可欠である。”免疫36（6）：1031-1046。 PUBMED

GM-CSF（Csf-2）は、樹状細胞（DCs）のin vitro生成のための重要なサイトカインであり、いくつかの組織における炎症性DCsおよび常駐CD103（+）DCsの発生を制御すると考 ここでは、現在の理解とは対照的に、Csf-2受容体は、生存と非リンパ組織常駐CD103（+）とCd11B（+）Dcの恒常性を促進するために定常状態で作用することを示した。 肺DCs上のCsf-2受容体の欠如は、粒子状抗原で免疫後のCD8（+）T細胞免疫の誘導を廃止した。 対照的に、Csf-2受容体は、急性傷害の間に炎症性DCsの分化と生得的な機能のために不可欠であった。 その代わりに、炎症性Dcは、それらの発達のためにCsf-1受容体を必要とした。 したがって、Csf-2は、in vivoでの炎症性Dcの制御ではなく、非リンパ組織DC恒常性の調節を介してワクチン誘導CD8（+）T細胞免疫において重要である。

Li,W.,et al. (2012). “鼓動する心臓における白血球輸送の生体内2光子イメージング。”J Clin Invest122(7):2499-2508. PubMed

二光子生体内顕微鏡は、実質的に炎症反応の調節における組織および器官特異的な違いの我々の理解を広げています。 しかし、ほとんどは、主にイメージング移動組織に固有の技術的な困難のために、炎症を起こした心臓組織への白血球動員の動的調節について知られて ここでは、生体内2光子顕微鏡を使用してマウスの心臓を打つイメージングのための方法を報告します。 この方法を用いて，ベースラインおよび炎症中の好中球輸送を可視化した。 移植または一過性冠動脈結さつによって誘導された虚血再潅流損傷は，心臓への好中球の動員，冠状静脈からの血管外漏出，および大きなクラスターを形成した心筋の浸潤をもたらした。 変異体ICAM-1、好中球の募集のために重要なリガンドを含む移植心は、血管内の好中球のクロール速度を減少させ、著しくそれらの血管外漏出を阻害した。 同様の障害は、ICAM-1の受容体であるMac-1の阻害で見られた。 LFA-1、別のICAM-1受容体の遮断は、心臓移植における内皮および血管外漏出への好中球の付着を防止した。 心臓の炎症反応は公衆衛生に非常に関連しているので、このイメージングアプローチは、白血球動員の心臓特異的メカニズムを研究し、心臓病を治療す

Tagliani,E.,et al. (2011). “CSF-1による組織マクロファージと樹状細胞集団動態の調整を調整します。”J Exp Med208(9):1901-1916. PubMed

組織マクロファージ（Mphis）と樹状細胞（DCs）は、組織の恒常性と免疫に不可欠な役割を果たしています。 これらの細胞がどのように異なる組織においてそれらの特徴的な密度で維持されているかは不明のままであった。 血液媒介前駆体募集の相対的な速度を評価するための新規フローサイトメトリー技術によって助け、我々は急速な組織の成長は、基礎となる調節機構の解剖を容易に妊娠中のマウス子宮におけるMphiとDC人口動態を調べた。 我々は、Mphiダイナミクス、したがって、Mphi組織密度は、局所的にCSF-1、その活性のin situレベルは子宮組織層の間で広く変化pleiotropic成長因子によって制御される方法を示 ＣＳＦ−１は、部分的にはＭｐｈｉ増殖を誘導することによって、部分的にはＭｐｈｉ前駆体として機能したＬｙ６Ｃ（ｈ ｉ）単球（Ｍｏｓ）の血管外漏出を刺激することによって作用した。ｍＰＨＩの前こんにちは、Ｍｐｈｉの前駆体である。 Moの募集は、CSF-1に応答して子宮MphisによるCCR2ケモカイン受容体リガンドの産生に依存していた。 予期せず、並列CSF-1規制が、CCR2独立した経路は、ローカル前DC血管外遊出速度を制御することによって子宮DC組織密度に影響を与えた。 一緒に、これらのデータは、非炎症条件下でMphi組織密度の調節に細胞および分子の洞察を提供し、MphiとDC恒常性の調整にCSF-1のための中心的な役割を明

Lim,A.K.,et al. (2009). “C-fmsの抗体遮断は、肥満db/dbマウスにおける早期糖尿病性腎症における炎症および損傷の進行を抑制する。”Diabetologia52(8):1669-1679. PubMed

AIMS/仮説：マクロファージを介した腎損傷は、糖尿病性腎症の発症に重要な役割を果たしています。 コロニー刺激因子（CSF）-1は、糖尿病性腎臓で産生され、マクロファージの蓄積、活性化および生存を促進するサイトカインである。 ＣＳＦ−１は、単球−マクロファージ系列の細胞上でのみ発現されるｃ−ｆｍｓ受容体を介して排他的に作用する。 したがって、我々は選択的に糖尿病性腎症の進行中にマクロファージを介した損傷を標的とする戦略としてc-fms遮断を使用しました。 メソッド: 確立されたアルブミン尿症を有する肥満、2型糖尿病db/db BL/KSマウスは、中和抗c-fmsモノクローナル抗体（AFS98）または12-18週齢からアイソタイプマッチコントロー 結果：afs98による治療は、db/dbマウスにおける肥満、高血糖、循環単球レベルまたは確立されたアルブミン尿に影響を与えませんでした。 しかし、afs98は糸球体過濾過を防止し、腎臓マクロファージ（蓄積、活性化および増殖）、ケモカインCCモチーフリガンド2レベル（mRNAおよび尿タンパク質）、炎症前経路（c-Junアミノ末端キナーゼおよび活性化転写因子2）およびTnf-α（tnfとしても知られている）mRNAレベルの腎臓活性化を含む糖尿病性腎臓における炎症の変数を抑制した。 さらに、AFS98は、管状損傷（アポトーシスおよび肥大）、間質損傷（細胞増殖および筋線維芽細胞発生）および腎線維症（Tgf-beta1およびCol4A1mRNA）を含むマクロファージに 結論/解釈：c-fmsの遮断は、マクロファージ媒介傷害を標的とすることにより、db/dbマウスにおける確立された糖尿病性腎症の進行を抑制することがで