3.3肝炎症および胆汁うっ滞性肝障害の胆汁酸調節

CDCAおよびUDCAの両方が、ヒト患者における効果的な胆石溶解に長年使用されてきた(Lioudaki,Ganotakis,&Mikhailidis,2011)。 CDCAは一部の患者で軽度の肝毒性を引き起こす可能性がありますが、UDCAは高度に可溶性であり、一般的にヒトに無毒であることが判明しました。 ＵＤＣＡ（Ｕｒｓｏｄｉｏｌ（商標））はまた、ＰＢＣを治療するためにＦＤＡによって承認されており、これらの患者における肝検査を有意に改善し、肝移植に必要な時間を延長することが, 2015). 対照的に、UDCAはPSC患者の治療には有効ではない。 現在の証拠は、UDCAが胆汁酸プールの疎水性の低下、肝胆道分泌の増加、炎症の減少、および細胞死を含む複数の利益を提供できることを示唆している。 Ｎｏｒ−ウルソデオキシコール酸（ＮＯＲＵＤＣＡ）は、ＵＤＣＡの側鎖短縮Ｃ２ ３ホモログである（Ｙｅｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ７；Ｙｏｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1986). それは抱合させることができない管理の後で胆汁に分泌し、胆管細胞によって再吸収され、レバーに戻りました。 Ｎｏｒｕｄｃａは胆汁中の重炭酸塩を増加させ，したがって高コレステロール血症を増加させることが示されている。 ＮｏｒｕＤＣＡは、胆管症のＭｄｒ２−／−モデルにおいて硬化性胆管炎を改善することが示された（Ｈａｌｉｌｂａｓｉｃ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009).

前述したように、FXRの活性化は、胆汁うっ滞性肝損傷を軽減する上で複数の利点を提供する。 これらの根拠に基づいて、強力なfxrアゴニストobeticholic acid（OCA）が、実験動物モデルおよびヒトの両方において胆汁うっ滞の治療について試験されている（Ali,Carey,&Lindor,2015）。 ＯＣＡは、ＣＤＣＡよりも約１ ０ ０倍高い効力でＦＸＲを選択的に活性化する６α−エチルＣＤＣＡ誘導体である（Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2004, 2002). 胆汁うっ滞の動物モデルでは、ＯＣＡは胆汁うっ滞性肝損傷および炎症から効果的に保護された（Ｆｉｏｒｕｃｃｉ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ５；Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2002). 最近の臨床試験では、OCAがPBC患者の肝臓検査を有意に改善したことも示された（Hirschfield et al., 2015). 胆汁酸合成を減少させ、胆汁流を増加させ、胆汁酸解毒を促進することに加えて、FXRは最近、肝臓および肝外組織の両方において免疫応答を直接調節す Ｆｘｒノックアウトマウスは、肝臓の炎症の増加を示し、一方、ｆｘｒ活性化は、リポ多糖（ＬＰＳ）誘導性肝炎症を減少させた（Ｗａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). 一貫して、ＦＸＲ活性化は、慢性胆管症のＭｄｒ２ノックアウトマウスモデルにおける肝損傷から保護された（Ｂａｇｈｄａｓａｒｙａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2011). FXRはまた、肝外組織において抗炎症の役割を果たすことが示されている。 例えば、ｆｘｒは腸免疫を調節し、ｆｘｒ活性化は、炎症性腸疾患における炎症を減少させることが示された（Ｇａｄａｌｅｔａ ｅ ｔ ａ ｌ． 2011;Vavassori,Mencarelli,Renga,Distrutti,&Fiorucci,2009)。 ＦＸＲは、血管平滑筋細胞（Ｖｓｍｃ）で発現され、ｆｘｒアゴニストは、血管系の炎症を減少させることによって、ＶＳＭＣにおける炎症を阻害し、アテローム性動脈硬化症の進行を遅….., 2008). FXRが免疫応答を調節する基礎となる分子機構は、まだ完全には明らかではない。 ＦＸＲ活性化は、核因子κ Ｂ（ＮＦ−κ Ｂ）シグナル伝達を拮抗し、肝臓における炎症誘発性サイトカイン産生を減少させ得る（Ｗａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). いくつかの研究は、ｆｘｒがマクロファージで発現され、ＦＸＲの活性化がＬＰＳ誘導性炎症誘発性サイトカイン発現を抑制し、ｆｘｒ−／−マクロファージで廃止された効果を報告している(Mencarelli,Renga,Distrutti,&Fiorucci,2009)。 ＶＳＭＣにおいて，ｆｘｒは，血管炎症およびＶＳＭＣ遊走に関与するシクロオキシゲナーゼ２および誘導性一酸化窒素シンターゼの発現を阻害するようにＳＨＰを誘導することができる。 胆汁うっ滞の他に、ＦＸＲアゴニストＯＣＡは、動物試験および臨床試験の両方に基づいて非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療においても有望であることが示されていることに留意されたい（Ａｌｉ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ２）。 ら、２ ０ １ ５；Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2015). ＯＣＡは、脂質およびグルコース恒常性、肝臓酵素試験、およびインスリン感受性を改善し、これは、脂質およびグルコース恒常性、炎症、インスリン感受性、および胆汁酸代謝の調節におけるＦＸＲの役割に起因する可能性がある（Ａｌｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2015).

gタンパク質共役受容体TGR5は、胆汁酸活性化膜受容体である（Kawamata et al. ら、２ ０ ０ ３；Ｍａｒｙｕｍａら、２ ０ ０ ４）。, 2002). TGR5活性化は、アデニル酸シクラーゼ、細胞内cAMP産生、およびPKA活性化を刺激する。 すべての胆汁酸の中で、LCAおよび3-keto-LCAは1μ M未満のEC50を有する最も強力なTGR5アゴニストである。 DCA、CDCA、およびCAはまた、それぞれ-1.0、4.4、および7.7μ mのEC50でTGR5を活性化する。 肝臓は主要な胆汁酸標的器官であるにもかかわらず、tgr5は肝細胞では発現されない。 しかし、ＴＧＲ５は、肝臓正弦波内皮細胞で発現される（Ｋｅｉｔｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ． びｋｕｐｆｆｅｒ細胞（Ｋｅｉｔｅｌ，Ｄｏｎｎｅｒ，Ｗｉｎａｎｄｙ，Ｋｕｂｉｔｚ，＜ｄｉｖ ｉ ｄ＝”０ ５ ８ ４ １ ５ ６ ８ｆ７”＞＜／Ｄｉｖ＞Ｈａｕｓｓｉｎｇｅｒ，２ ０ ０ ８）である。 ＴＧＲ５は回腸および結腸で高度に発現される（Ｋａｗａｍａｔａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ３）、および白色および褐色脂肪、脾臓、腎臓、膵臓、肺、マクロファージ、および中枢神経系を含む非伝統的な胆汁酸標的器官（Ｋａｗａｍａｔａ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ３）において、胆汁酸標的器官（ｈｅｌａ，ｈｅｌａ，ｈｅｌａ，ｈｅｌａ，ｈｅｌａ，ｈｅｌａ，, 2003). 脂肪、筋肉、および腸におけるTGR5の活性化は、脂質、グルコース、およびエネルギー代謝を調節し、したがって代謝恒常性を改善することが示されている（Li&Chiang、2014）。 TGR5は糖尿病および心血管疾患の処置のための潜在的な治療上のターゲットであるかもしれません。 TGR5シグナル伝達による代謝調節は、ここではさらに議論されない。

TGR5が正常な生理学の下で胆汁酸合成および代謝をどのように調節するかは、現在あまり明確ではありません。 しかし、ＴＧＲ５を欠くマウスが胆汁酸プールサイズを減少させたことが報告された（Ｍａｒｙｕｍａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ６）、より疎水性の胆汁酸組成物であり、胆汁酸供給または胆管結紮の際により重度の肝障害を示した（Ｐｅａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ６）。, 2013). 研究は、マクロファージにおけるＴＧＲ５の薬理学的活性化が、免疫系において抗炎症の役割を果たし得ることを示しており、これは、胆汁うっ滞およびＮＡＳＨにおけるＴＧＲ５活性化の保護的役割を実証する最近の研究によって支持されている（Ｋａｗａｍａｔａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ３；Ｋｅｉｔｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ８；Ｍｃｍａｈａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ３；Ｐｅａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2013). ＴＧＲ５の活性化は、ＬＰＳ刺激前炎症性サイトカイン産生を減少させた（Ｋｅｉｔｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). 選択的TGR5アゴニスト23(S)-mCDCAは、マウス肝臓におけるLPS誘導サイトカイン発現を拮抗しながら、LPSで挑戦tgr5ノックアウトマウスは、より高い血漿肝酵素と上昇したサイトカイン発現を持っていた(Wang,Chen,Yu,Forman,&Huang,2011)。 血管系では、6-EMCAまたはINT-777によるTGR5活性化は、マウスのアテローム性動脈硬化症を減衰させた。 重要なことは、INT-777は、マクロファージTGR5の抗炎症および抗アテローム性の役割を証明し、tgr5ノックアウトマウスの骨髄を移植したマウスでアテローム性動脈硬化症を減衰させなかったことが示された。 ＴＧＲ５が高度に発現される腸では、ｔｇｒ５選択的アゴニストは、実験的大腸炎モデルにおける腸のバリア機能、免疫応答、および炎症誘発性サイトカイン産生の完全性を保護した（Ｃｉｐｒｉａｎｉ ｅ ｔ ａ ｌ． 2011年、米野ら（Yoneno et al., 2013). そう痒症は、一般的に胆汁うっ滞および胆汁酸誘導体による治療と関連している。 最近の研究では、tgr5が胆汁酸誘発性のかゆみおよび鎮痛を媒介することが示唆されている（Alemi et al., 2013). 胆汁酸は感覚神経のTGR5を活動化させ、itchおよびanalgesiaを送信する脊髄のneuropeptidesの解放を刺激します。