Evaluation

プラチナベースの化学療法の失敗後に再発または転移性頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）を有する患者は、非常に予後不良であり続ける。 白金含有化学療法の最後の投与後6ヶ月以内に腫瘍の進行または再発を伴うこの患者の設定について、Ferrisと共同研究者は、ニボルマブの有効性と安全性を評価した第III相無作為化試験の結果を発表した。 過去十年にわたって、第二選択再発/転移（R/M）-HNSCCの患者は、主に生存に有意な結果なしに、単一薬剤化学療法（CT）または最良支持療法（BSC）のいずれかを受けた。 LUX-H&N1試験では、6.7ヶ月（IQR3.1-9.0）のフォローアップ中央値の後、無増悪生存率（PFS）（プライマリエンドポイント）は、メトトレキサート群よりもアファチニブ しかし、第一選択白金ベースの治療上または後に進行し、アファチニブまたは毎週静脈内40mg/m2メトトレキサートを受けるためにランダムに割り当てら

チェックメイト141試験では、プラチナベースの化学療法後6ヶ月以内に進行しているR/M-HNSCC患者361人を、2週間ごとにニボルマブ3mg/kg、または標準ケア（SOC）薬（単剤毎週メトトレキサート、ドセタキセル、またはセツキシマブ）を2:1の比率でランダムに割り当てた。 ニボルマブは、体重Kg当たり3mgの用量で2週間ごとに投与した。 SOCは、40-60mg/m2の用量でメトトレキサートまたは30-40mg/m2の用量でドセタキセル、または250mg/m2の用量でセツキシマブの毎週静脈内投与から成っていた400mg/m2の負荷用量の後。

この研究は主な目的を達成した。 全生存率（OS）は、SOCよりもニボルマブで有意に長く、1年生存率の推定値は、標準療法よりもニボルマブで明らかに高かった（36.0％対16.6％）。 ニボルマブは13の奏効率を達成した。対照群では、奏効率は5.8％（95％CI、2.4〜11.6）であり、1つのCRおよび6つのPrを含んでいた。 ニボルマブは、セツキシマブの前の使用にかかわらず、OSおよびORRを改善したが、セツキシマブへの前の暴露のない患者では利益の大きさが大きかった。

有効性の結果は、他の抗PD1モノクローナル抗体で得られたものと同様であり、r/M-SCCHN患者における他の臨床試験では、ペンブロリズマブの活性はPD-L1の発現に関連していると思われるが、pembrolizumabの活性はPD-L1の発現に関連している。

最近では、r/M-HNSCCの治療におけるpembrolizumbに関する試験からの肯定的な結果が発表された。 これらの結果に基づいて、Ｒ／Ｍ−ＳＣＣＨＮに対する第２の（またはそれ以上の）線治療におけるエビデンスに基づく実施の変化を決定することができる。 サブセット分析では、ニボルマブは白金ベースの化学放射線療法に失敗した患者にとって有益である可能性が示唆され、KEYNOTE-040は、ファーストラインR/M-SCCHNにおける免疫療法にも重要な役割がある可能性があることを示唆した（これは追加的に分析する必要があるが）。 しかしながら、両方の試験において、少数の患者のみが治療に応答し、応答の予測マーカーが依然として欠けていることを考慮しなければならない。

重要な点は、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、R/M-SCCHN患者の単独療法としての価値が何であれ、依然として患者の大部分にとって有益ではなく、理論的には反応しない人が悪化する可能性があるため、症候性疾患に関係する場合に特に心配されることである。

まとめると、ニボルマブとペンブロリズマブは、セカンドライン治療で約15％の適度なORRを生成するが、腫瘍退行は通常、白金耐性/難治性の症例であっても耐久性がある。 その結果、両方の薬剤はFDAの承認を得ており、R/M-SCCHNの第2選択治療のための新しいSOCオプションとなっています。

セツキシマブは、放射線療法と組み合わせた場合、または局所進行および再発/転移の設定内で化学療法と組み合わせた場合、生存利益につながる。 抗EGFR薬は、証明された有効性に加えて、かなり好ましい毒性プロファイルを有する。

白金および5-フルオロウラシル（PFE）と組み合わせたセツキシマブは、極端な試験の結果に基づいて、R/M HNSCC患者の第一選択治療としてSOCのままである。 PFにセツキシマブを添加すると、OS（一次エンドポイント）およびPFSが有意に延長され、全体的な応答率（ORR）が有意に増加した。 PFEの腕の少なくとも安定した病気の百人の患者は病気の進行か容認できない毒性作用まで、どちらか最初に起こったまでセツキシマブを受け取り続

CheckMate141試験では、ニボルマブ群の150人の患者のうち240人のみがセツキシマブを含む全身療法で治療され、患者の54.5％が二つ以上の全身療法を受けた。 これらの知見は、治療の設定に応じて異質な集団との登録を反映している。 この研究における第一選択群と第二選択群の結果としての混合は、第二選択群の患者における臨床的利益の不十分な特性評価につながる可能性がある。 したがって、このシナリオは、現実世界の臨床設定を反映しています。

腫瘍PD-L1発現レベルおよび腫瘍p16状態（陽性対陰性）に従って定義されたサブグループにおける治療効果の相関を評価するために、事前に指定された探索的分析を行った。

腫瘍PD-L1発現レベルおよび腫瘍p16状態（陽性対陰性）に応じて定義されたサブグループにおける治療効果の相関を評価した。 評価可能な260人の患者のうち、PD-L1膜染色は、症例の1％で腫瘍細胞の少なくとも57％で検出された。 ほぼ同じ割合（92の178、52％）は、HPV感染の代理マーカーとしてp16陽性であることが判明しました。 腫瘍がPD-L1および/またはp16を発現したニボルマブで治療された患者では、OSがより大きかったかもしれないが、相互作用は有意ではなく、多重比較のために修正されなかった。 しかし、事前に指定された探索的分析では、研究に登録された集団の一部に対してのみ行われたことに留意すべきである。 この特定の問題の最も重要な欠点は、PD-L1選択に使用される低カットオフ（≧1％対<1％）が良好な患者選択を可能にしないこ

再発性および転移性の設定では、生活の質および治療の安全性プロファイルは、任意の癌治療のために追求される主な目的を表し続けています。 この試験で、著者らは、ニボルマブがSOCよりもグレード3または4の毒性作用が少ないことを示した（13.1％対35.1％）。 ニボルマブ群では、任意のグレードの最も頻繁な有害事象は、疲労、悪心、発疹、食欲減退、および掻痒であった。 肺炎は、ニボルマブで治療された患者の2.1％で観察された。 ニボルマブ群では2人の治療関連死亡が報告され、SOC群では1人の患者が治療関連肺感染症で死亡した。 生活の質に関するデータは、アンケートに回答した患者の数が非常に少なかったとしても、ニボルマブは化学療法よりも優れた影響を与えることを示唆している。 したがって、この情報は、はるかに大きなコホートとチェックメイト141に記載されている15週間よりも長い観察時間にさらなる客観的な確認を必要と

これらの結果に基づいて、ニボルマブは、白金ベースの治療の上または後に疾患の進行を有する患者のために食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA） この試験の結果は、難治性白金患者の治療における画期的な進歩を客観的に決定した; 生存の改善は、この設定で予後不良のさらなる有効な治療選択肢を初めて提供する。