CHD8とは何ですか？

14番染色体の長腕に位置する11.2CHD8は、クロモドメイン-ヘリカーゼ-DNA結合タンパク質ファミリーに属しています。 CHD8は、β-カテニンに結合し、負のWntシグナル伝達を調節するATP依存性クロマチンリモデリング因子をコードします。 CHD8は他の自閉症の危険の遺伝子を含む遺伝子のネットワークの表現を、調整し、胎児の頭脳の開発の重要な役割を担うかもしれません。1,2,3CHD8は大人の頭脳中広く表現されますが、表現は人間の開発の早い出生前の期間の間に最も高いようです。自閉症との関連性：

CHD8は自閉症に寄与する何百もの遺伝子の中にあります。

自閉症との関連性：

CHD8は自閉症に寄与する何百もの この疾患の重要な遺伝的異質性は、歴史的に、それが困難な遺伝子発見への伝統的なアプローチを使用して自閉症病因に個々の遺伝子を関与させてきたが、次世代のシーケンシング技術は、自閉症の遺伝的複雑さの一部を解明し始めています。 大規模な自閉症コホートでの全エクソーム配列決定の使用は、自閉症のための”高信頼性”リスク遺伝子への非常に小さく、まれな変化の検出を可能にした。 CHD8は、いくつかの画期的な遺伝子研究の研究で自閉症リスクのための主要な候補遺伝子として浮上しています。 O’RoakらによるSimons Simplex Collection（SSC）からの自閉症児209人のエキソームシークエンシング。 同時研究では、2つの遺伝子のみで再発性の機能喪失突然変異（LOF）が明らかになり、そのうちの1つはCHD8.4であった、Talkowski et al. 神経発達障害を有する個人のグループにおける平衡染色体異常（BCAs）を配列決定し、自閉症と診断された個人におけるCHD8への単一の中断を発見した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｐｒｏｂｅ（ＭＩＰ）戦略を使用して、Ｏ’Ｒｏａｋ ｅ ｔ ａ ｌ． sscから自閉症を持つ44の候補遺伝子2,446人を対象とし、CHD8.6で再発切り捨て変異を持つ八人の個人を発見しました全体的に、SSC参加者の0.35％がCHD8に変異を持っていることが判明しました。 これらの研究研究は、CHD8変異が自閉症のリスクに関与しているという実質的な証拠を提供した。

二十から四の遺伝子は、現在、高信頼性自閉症リスク遺伝子のSFARI遺伝子基準を満たしています。 研究は、CHD8を含む可能性の高い遺伝子破壊変異（LGD）は、単純自閉症の症例の約10％を占めていると推定しています。自閉症の臨床表現型と遺伝子型との複雑な関係をよりよく理解するために、自閉症遺伝学を研究するための新しいアプローチが提案されている。

CHD8表現型：

自閉症の臨床表現型 そのような方法の一つは、個人が特定の遺伝子変異に基づいて同定され、診療所での包括的な表現型決定のために再接触される”遺伝子型第一”アプローチで 今回、Bernierたちは、この方法を自閉症に適用して、CHD8が自閉症の特定の遺伝的サブタイプであるかどうかを判断するために、自閉症または発達遅延のある3,730人の小児を対象にCHD8を再配列し、15個の独立した切り詰め突然変異を同定した。 これらの突然変異（13/15）の大部分はde novoであり、破壊的な突然変異は影響を受けていない兄弟の大規模な対照群で観察されなかった。 その後、八つの被験者が再構成され、包括的な構造化された特性評価研究に参加しました。

このグループからのデータは、七つの以前の被験者に関する臨床報告からの情報と組み合わされた。 明確な表現型プロファイルは、このコホートの研究から浮上しました。 15人（87％）のうち13人が自閉症の厳格な診断基準を満たしていました。 個人の八十パーセントは、CHD8の変異のないSSC参加者で見つかったものよりも有意に大きい率、大頭症を持っていました。 頭囲速度データは、出生後の最初の二ヶ月で早期の眼窩頭の成長を示し、幼児期を通して97パーセンタイル以上の持続的な大きな頭の成長を示した。 顕著な額、広いセット目、完全な鼻の先端を持つ広い鼻、および尖った顎を含む著しく類似した明確な顔の特徴も観察された。 被験者の大多数（80％）は胃腸の問題、主に重大な便秘を報告した。 睡眠の問題、特に眠りに落ちる問題も頻繁に報告されました。 認知障害は明らかであったが、いくつかの個体は正常範囲内に落ちて、広く変化した。 九人の患者は、共同発生する知的障害を提示しました。

動物研究はまた、CHD8の破壊的変異の一般的な表現型をサポートしています。

ゼブラフィッシュとマウスの両方のモデルは、人間の表現型の側面を要約します。 CHD8に変異を有するマウスは、大頭および頭蓋顔面の異常だけでなく、学習および記憶障害を提示する。7,8,9いくつかの研究では、これらの変異マウスは、不安、反復行動、および社会的行動の軽度の違いを含む自閉症のような行動特性を示すことがわか 他のマウス研究では、研究方法の違いを反映している可能性のある同じ社会的障害を同定していない。 モルファントゼブラフィッシュは大頭症を発症し、CHD8の混乱を伴うヒトに見られる便秘の問題と同様に、GI運動性に問題がある。

臨床表現型を特定の遺伝的病因に結びつけることによって自閉症の遺伝的サブタイプを定義し続ける将来の研究は、自閉症スペクトラムを精緻化するのに役立ち、治療および治療法の標的化を可能にする。